PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明" n" T: I6 H$ G$ y9 x
1.简介
3 S8 t+ G. l/ M& \+ n$ a+ ?# B英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib5 O' E5 h2 ] w+ Q: W: g: p
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 0 l+ |+ c( u/ \4 v3 {1 R4 E
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
# p* T9 D2 h" [" n* f: b: F0 P分子量:410.4
+ [5 [: j. w! L2 Y$ x% i+ m. ]研发药厂:诺华制药,Novartis
3 S$ R2 Q8 o; w( ^% N. e临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9. E8 h: {' ^0 N: S; c4 Y" `
临床药:游离碱=1.1:1
0 u; \- {5 q, r5 B1 A: I+ p" XPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。7 Y& f P* E w) h. s3 e( ~" ^- a0 A
: G; [, p- m' H) J2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! b2 _8 r( E5 _$ P
4 _, P1 g- w% _1 \" rIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor., q* d5 z1 E% s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888139 B" S. O. ?7 W$ s; g
2. 剂量和给药方法' Q6 o* [0 p: ` j2 s# _- y9 _
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。! ^: ^- E0 } H2 I6 L7 {
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
" @* t0 G& Q9 \( q0 B# f: ]BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。; b8 d/ F, U$ G( J2 z
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
, G! ` t2 g! a( e& t& D, } 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。0 q7 l, i" U, g- n+ B
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
9 ?5 r1 A5 C- V3 k- Y(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。4 B A N3 N4 x- P1 _
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
C0 F L5 ~5 S. @, T- E(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
# q3 ]/ u, C$ ^, ~% ?- A, a注:易蒙停的使用
) m7 C/ r8 L. F$ d" W易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 O9 S9 L& P3 ]- E4 }
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。$ U; I) N( ^- M' F
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。, E- B" t1 k- e ]* h
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。; C# c: {" r8 n1 i2 C
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
0 O; ]+ Q* m8 h/ k. v! i$ T(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。' k. x6 k1 I/ O! e4 J8 e$ B3 H2 s
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。1 H* ]7 s$ o' m0 L/ p) k
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。: j1 ~) M2 J- I5 i5 V5 b
四磨汤口服液. B. j2 v6 C5 L7 h5 }$ S3 K) s
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
2 I! v1 D3 y, s1 ^" V5 @地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。( R2 A' ?. _7 N+ A5 k7 H& Q$ Q
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
2 n5 V. r k7 H; V(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
' f4 n- h$ y# c: k2 f; |(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。2 T3 t8 w+ n& e; m# |% ]5 F
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。( ?! o) G) `+ w# G+ N4 ^: \
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
7 K2 ]2 \0 L/ V) u$ _, i药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。 l" U+ x- c# ]+ c9 r+ f
4 背景:
. r6 h ^3 v( k3 @8 |克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.4 `" V4 n; g9 W/ `
方法:* q% ^4 j+ `7 M. ~8 C, _4 g
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
- C5 r( r' H3 `) o* R小组结果:
3 v9 L K9 G, b7 }15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
. V: Y! O8 O8 ?8 ?最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
# Z0 G+ ^) b: [1 O3 l: eB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。5 r" I& x0 T! r7 x
结论:% a# t4 j# e' X( p
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702964 p( g% b- r& e c) N( {6 P
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors9 C& H" S# F1 |3 X
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full+ O: p8 q) l: S( `. D/ \1 [+ m' j
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。# B4 h! P0 [ g0 i
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
P* f8 ^& L [( n" s) `0 Khttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
! w: U3 N( R: D0 i6 D(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib& H/ `8 z3 @- N
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
& Y2 }0 Q3 x8 b. E/ [$ t5.病人身体要求0 p. T" _* p" @0 H6 j8 V& f: ?
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。( C' W, ~7 d: p* ~1 k
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
4 b% B0 e+ |6 R(3)血小板≥100,000/μL。. \2 `7 R9 k% L. y, Q
(4)血红蛋白≥9克/升。% ~/ l# `, c# o
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! Y1 Q) p6 g& V: u/ Z' f+ a9 b(6)电解质水平(钾、镁等)正常。3 g% j* q2 j, W6 E* B/ \# o
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 m3 d; C8 s3 E- @( t3 u
(8)能够正常吞咽药物。+ W4 Q! E0 O( `. g
6.适应对象
& h5 e6 Q! u( x4 u9 G- H(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。; X2 _( U) l* B2 C* Y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
% S1 W3 {& t- [! f9 TCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.) J5 ^5 G1 c2 K, l
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231' S" p9 W$ W; p: h: L$ j
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
- s# Q$ r/ T$ d(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma$ N& \/ r) [$ i9 w
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# @2 M/ ^* \- M) y# r 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,' {5 N3 i) c+ C9 f/ U0 [
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
9 Y$ g; W1 F2 I; P4 yPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
! N8 ^% C' L9 t) E5 whttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
( {! S O# I' A4 R. r/ S# e(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 ^( G% C; q% j( C+ I6 @& T(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。2 Z6 R% @' m& c3 o
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
' D5 Y" w! [) k, r* F: aTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
J0 V* `* X; P- Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
: b9 I( v4 Z3 _4 I a6 Z0 x, [; uhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
/ I6 _7 |; B. U- }(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
% u E# ]$ M, a* r& F* z(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。& W5 B% m$ C$ V- m' l
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 # i% T! q x: {
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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