免疫治疗PD-11抗体药物或将把肿瘤转化成可控的“慢病”

近年来，以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，展现出令人鼓舞的临床效果，为患者的重生带来了崭新的希望。“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的一对免疫靶点，针对这一对靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。近几年针对这一对靶点的研究可谓层出不穷，研究成果也在不断涌现截至目前，已经有两个针对PD-1的药物、三个针对PD-L1的药物通过FDA的批准，涉及到的癌症主要包括肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等，总共达到了几十个；此外在肝癌、胃癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌等也有众多的试验在开展。可以说是一种非常广谱的治疗癌症药物。
图一
为了节约药物审批时间，加速药物研发周期，绝大多数PD-1/PD-L1新药都是以客观反应率、疾病无进展时间为主要试验结果通过了临床审批，那么现在随着时间的迁移，很多研究逐渐有了长期生存数据，现在新加坡泰和国际医院中国转诊办公室整理了部分PD-1/PD-L1药物的长期疗效统计数据。
晚期非小细胞肺癌：PD-1药物将5年生存率提高4倍
晚期非小细胞肺癌曾经被称为不治之症，除了放疗、化疗之外，有效的治疗办法不多，在美国历史记录最好的数据：5年生存率仅仅为4%（中国数据为2%左右）。
但是在2017年4月3日AACR2017年会上，第一份PD-1（Opdivo）药物治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据被披露。在纳入的129名接受过标准化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者中（临床试验：CA209—003），接受PD-1（Opdivo）药物的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率高达16%，是历史最好数据的4倍，中国平均数据的8倍。
图二
晚期小细胞肺癌：PD-1联合CTLA-4，2年生存率30%
晚期小细胞肺癌患者，在含铂类一线化疗方案耐药后，预后往往较差，可以选择的治疗方法也不太多。文献报道：目前标准治疗方案下，小细胞肺癌2年生存率约为10%
研究人员开展了一个免疫治疗试验，纳入的患者都是接受了铂类化疗一线化疗方案并已耐药的患者，患者被随机分成PD-1（Opdivo）单药治疗，PD-1（Opdivo）联合CTLA-4（Ipilimumab）治疗，经过长时间随访，数据显示，PD-1联合CLTA-4的治疗，2年生存率为30%。
图三
晚期黑色素瘤：PD-1药物将5年生存率翻倍
晚期黑色素瘤，2006—2012年间，美国记录的5年生存率为17.9%。
不过从2016年AACR年会上公布的一份PD-1（Opdivo）单药治疗晚期黑色素瘤5年生存率数据显示，5年生存率为34%，相比较上述历史最好数据，几乎提高了一倍。
2008年入组的107位患者，平均年龄是61岁，大多数人都接受过至少2种以上的其他治疗，但均以失败告终。78%的患者，在开始PD-1抗体治疗的时候，都有内脏转移，病情非常凶险。就是这样一组病人，接受了PD-1抗体单药治疗后，平均随访了4年，最长的患者已经随访了近7年：5年生存率是35.3%，相比于17.9%，翻了一倍!更重要的是：那些活过4年的患者，似乎已经被“临床治愈”了，因为从那以后，绝大多数患者病情就一直稳定，不再变化了。
难治性经典霍奇金淋巴瘤，PD-1药物治疗的患者50%生存时间超过16个月
经典霍奇金淋巴瘤患者在自体干细胞移植术失败后，可以选择的治疗手段非常有限，预后非常不好。
但是随着PD-1药物的出现，又给很多经典霍奇金淋巴瘤患者带来了新的希望。去年FDA根据2期临床研究结果，加速审批通过了PD-1药物用于难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。
在2017年8月举行的国际恶性淋巴瘤会议上，研究人员进一步更新了PD-1（Opdivo）药物在难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的长期数据。在长达16个月的中位随访时间中发现，使用PD-1（Opdivo）药物的有效率为73%，而且有12%的患者肿瘤完全从体内消失，药物中位持续起效的时间也为15个月，也就是说有超过50%的患者药物起效时间超过15个月。另外，PD-1药物治疗经典霍奇金淋巴瘤患者，约有50%以上的患者生存时间超过16个月。
比起当初批准时的数据，6个月的有效率为66.3%，药物持续起效时间7.8个月来说，又有了不小的提升，这也证明了PD-1药物在经典霍奇金淋巴瘤患者的疗效持续性。
部分晚期难治性胃癌，PD-1联合CTLA-4，18个月生存率为50%
针对晚期胃癌，经过标准的化疗方案无效后，患者预后往往不会很好。在CheckMate 032试验中（这是一项针对多钟实体瘤的试验，包括胃癌、小细胞肺癌等，本段只引用与胃癌相关部分），研究者评估了PD-1联不联合CTLA-4药物治疗难治型胃癌的长期效果。结果发现PD-1联合CTLA-4在PD-L1表达阳性（PD-L1表达>=1%）的患者，18个月生存期为50%。
图四
晚期膀胱癌，PD-1将18个月疾病控制率提升4倍
对于晚期尿路上皮癌（膀胱癌），如果含铂类药物化疗失败后，可以选择的治疗方法有限，在今年公布的KEYNOTE-045试验中，在对比二线治疗晚期膀胱癌时，发现PD-1（Keytruda）药物的疗效相比较化疗，疗效非常持久。
图五
虽然刚开始时候，化疗和PD-1（Keytruda）治疗没有差异，但是随着时间的进行，PD-1（Keytruda）药物的持续起效能力得到体现，到接受治疗18个月以后，PD-1（Keytruda）药物的疾病无进展率为16.8%，而化疗组仅仅3.5%。
虽然目前披露的PD-1为代表的免疫治疗长期数据尚不充分，也不全面。但是从目前披露的数据结果来看，随着人们对肿瘤治疗研究深入，越来越多的肿瘤免疫逃逸机制被发现，肿瘤终将像高血压、糖尿病一样变成一种可防可控的慢性病。
对于PD-1/PD-L1抗体来说，带给患者的不仅仅是治疗的希望，还有改善的生活质量。我们都知道晚期癌症患者接受放化疗的严重副作用。相关的研究也显示，使用PD-1/PD-L1抗体发生副作用（特别是3-4级以上的）的比例大大降低。对于晚期患者来说，这也是治疗方面一个非常大的进步。
但是与任何肿瘤药物相同，需要由专业的医生指导使用。具体PD-1/PD-L1抗体药物的使用和诊疗问题请关注新加坡泰和国际医院中国转诊办公室，联系电话：40000-77672