一种新细胞可提示肺癌免疫治疗效果

是不是可以自己吃一些含有NAC的药控制呢

挑战经典癌症理论：癌症和基因，到底是怎样的关系？

                               
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1953年，当双螺旋结构第一次清晰地展现在人们面前的时候，人类便开始触摸到上帝之门。1970年，第一个致癌基因被发现；1984年，第一个抑癌基因被发现，人类在癌症认知的道路上突飞猛进。到了2010年，基因测序技术的进步使得小实验室也可以以很低的成本完成基因测序，人类前所未有的触及到基因的秘密，而基因与癌症的认知也在这一段时间突飞猛进。
当我们第一次发现癌症和基因之间关系的时候，人类便开始了癌症征服之旅——我们希望找到癌症和基因之间的关系，一把钥匙开启一把锁，一种特定的基因突变导致某种癌症的发生。前面我们就说过，人类每一次对于癌症认知的更新都会带来治疗的变革，而新的理论，往往会孵化出新的疗法。下面就跟随小编的步伐，一起走进癌症最新的理论进展。
癌症起源：不顾团体的癌细胞
在遥远的6亿年前，古老的细胞便开始遵循着朴素但是及其有效的法则，这些法则深深地影响着细胞的繁衍和增殖，这些法则帮助细胞们彼此协作，共同生活，就像你现在看这篇文章同时调动了视觉细胞和脑细胞，哪怕是把手机拿在手里这么简单的动作，都是无数细胞共同努力地结果。
这些古老的法则包括：如果我们的遗传物质出现了损伤，则必须立即修复；根据机体的需要决定是否进行细胞分裂；还有一条法则：绝不离开自己应该呆的位置。
看到这些法则，相信你就知道癌细胞的特征了：遗传物质受损没有修复、可以不顾及机体的无限分裂，以及对人类来说最致命的问题：癌细胞是会不断转移的。
当癌细胞开始无限分裂的时候，必须要汲取足够的养分，于是正常的细胞就会发育不良或者直接被饿死；同时不断增大的肿瘤（癌细胞团体）也会挤压正常的细胞生存空间，当正常的细胞被挤压的无处生存的时候，自然无法正常的执行器官的功能，这势必会导致人体的功能衰退；对于早期未转移的肿瘤的来说，治愈率往往可以达到90%，但是癌症一旦转移，微小的病灶根本无法有效的清除，于是在不断地肿瘤复发过程中，人类便这样被耗死。
这个过程曾经被另一位癌症科普菠萝比喻成人类开荒地球的过程：人类一开始只是很小的群体，这个时候地球并没有感觉到人类的存在是个威胁（毕竟人类在大自然面前极其弱小），于是人类开始繁衍壮大，人类多了，其他的动物便少了；地球上有很多系统维持着地球的平衡，比如森林和湿地，然而人类要生存就会不断地开辟新的住所，这一过程就会压缩森林和湿地的面积（像不像癌细胞破坏其他的系统）；而更关键的是：到了一定的水平，人类开始有了更大的能力，便开始寻找新大陆，继续着新一轮的开辟之旅，这边等同于癌症的转移。
当然，人类早早的就开始学会呵护自己的地球，然而你指望癌细胞呵护你，那是痴心妄想。于是人类便开始研究癌细胞是如何诞生和转移，期冀从中找到癌细胞的治疗方法。
经典癌症理论：单线模型
如果把癌症转移的理论同人类的发展史比较起来，的确可以找到很多相似的地方。经典的癌症发生理论认为：一系列特定的突变导致肿瘤的发生。只有这样，原发肿瘤中的一些细胞才能获得一个或更多的突变，从而具有转移能力。
这真的很有趣，就相对于是说：如果人类没有蒸汽机，就没有足够的动力去转移，而如果无法造出可以负担人类远航的轮船，人类照样无法克服种种困难到达新大陆。这其中关键的一环人类都无法去往新的地方，而对于癌细胞而言，缺乏了特定的突变就没办法转移。
  

                               
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经典癌症转移理论
然而事实真的如此吗？
随着越来越多的肿瘤测序结果出来，人们发现：即使我们对一个患者的肿瘤细胞进行基因测序，也会发现其中有很多很多的基因突变，而在这个过程中，我们对于肿瘤为什么会转移毫无头绪，因为他们看起来就像是网盘分享随机生成的链接和密码一样，充满了随机性。
癌症的发生和转移真的是随机的吗？
有没有一个（或者多个）特定的基因突变是肿瘤转移所必须具备的条件呢？
癌症发生转移是不是必须要积累一定的基因突变呢？我们可不可以找到癌症转移的时间节点呢？

                               
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中间发亮的为正在分裂的肝癌细胞
带着这一系列问题，科学家们开始了新的癌症探索之路。
新癌症理论：分支模型
从2010年开始，耶鲁大学公共卫生、生态与进化生物学学院生物统计学副教授Jeff rey P. Townsend携手耶鲁大学公共卫生学院与病理学家David Rimm、遗传学家Richard Lifton以及药理学家Joseph Schlessingerkai开始了一段漫长的癌症探索之路。而在最近，这项最新的研究成果终于展现在了我们面前，而由此带给我们的，是癌症发展的一个崭新的理论：癌症的分支模型。

                               
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在对40例来自于13种不同类型癌症患者肿瘤样本进行分析后发现：来自健康人、患者的样本或者多个癌组织的不同基因序列中，存在数十种至数千种不同的突变。
长期以来，线性模型促使肿瘤学家寻找他们认为是决定转移的突变，然后他们可以用靶向药来治疗。但实际上，经典的线性模型并不符合患者的癌细胞进化数据。转移性继发肿瘤的肿瘤树分支几乎是从原发肿瘤中随机萌发的，而不是由一个或更多的关键突变诱发的。这些发现表明，转移并不需要某些特定的突变，靶向肿瘤发展的驱动基因，可能是癌症治疗最有效的策略。

                               
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线性和分支理论的比较
如果和人类开辟新航路类比的话，就是我们并没有找到蒸汽机，也没有看到很先进的船只（特定的癌症突变），但是我们确实走到了新大陆（癌症转移了）。而我们开发新大陆的原因有很多种（随机导致转移的原因），我们可不可以针对这些原因来进行治疗呢？
很显然，经典的癌症理论更倾向于寻找可以导致癌症发生的特异性靶点，但是随着肿瘤样本的累积和更多的基因检测结果出来，发现我们找不到确切的可以导致癌症转移的特定基因突变，而分支理论则提出我们可以针对驱动癌症转移的基因进行治疗。
另一个很关键的问题——时间。就像我们现在已经不敢想象10年后的生活一样，因为我们的发展速度实在太快，但是到底是什么技术的出现还是各种各样的因素出现导致发展突飞猛进我们同样不知道。对于癌症亦是如此：第一个癌细胞分裂是如何出现的，又在哪天会突然爆发式的猛烈增长，我们都不清楚。
而关于癌症为什么会转移以及转移到何处，研究人员给出了一个不错的解释：

                               
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我们推测：随着可以推动肿瘤形成的突变基因越来越多，到了后面，就变成了一个数字游戏：肿瘤细胞越多，肿瘤转移的可能性就越大。
这又是很巧合的一件事情：人类多了，就开始想办法移民，移民火星，移民外太空。
那么我们不妨大胆的设想一下：人类在移民的时候会去寻找和人类当前居住环境相似的星球，有着相同的水、大气组成；那么癌症转移是不是也会去寻找和自己突变基因类似的组织呢？看似随机的转移是不是也有着一定的内在规律可以相互联系？或者说，有些地方癌症可能是转移过去的，但是因为不符合生存条件癌细胞死掉了呢？
当然，这些都是我们对于肿瘤转移的一些设想，需要更多的实验室证明。但是目前的研究已经告诉我们：癌症的发生发展是一部宏大的历史，绝不只是我们之前想象的那种单线条的发展模式，它可能更像是一颗巨大的树：不仅有着众多的枝丫和树叶，同样有着扎根于地下我们看不到的粗壮树根。
征服癌症，绝非一朝一夕，但我们一直都在前行。从手术，到放化疗再到靶向药再到目前大热的 PD-1和CAR-T等细胞免疫治疗，
研究的不断深入以及癌症转移机理的了解，在不久的将来，或许癌细胞就会像现在的地球和人类一样：可以维持良好的关系，和谐共存。（当然我相信：我们会更想直接把癌症灭掉）
     
                      原创： 细胞治疗中心 上海细胞治疗工程技术研究中心

挑战经典癌症理论：癌症和基因，到底是怎样的关系？

1953年，当双螺旋结构第一次清晰地展现在人们面前的时候，人类便开始触摸到上帝之门。1970年，第一个致癌基因被发现；1984年，第一个抑癌基因被发现，人类在癌症认知的道路上突飞猛进。到了2010年，基因测序技术的进步使得小实验室也可以以很低的成本完成基因测序，人类前所未有的触及到基因的秘密，而基因与癌症的认知也在这一段时间突飞猛进。
当我们第一次发现癌症和基因之间关系的时候，人类便开始了癌症征服之旅——我们希望找到癌症和基因之间的关系，一把钥匙开启一把锁，一种特定的基因突变导致某种癌症的发生。前面我们就说过，人类每一次对于癌症认知的更新都会带来治疗的变革，而新的理论，往往会孵化出新的疗法。下面就跟随小编的步伐，一起走进癌症最新的理论进展。
癌症起源：不顾团体的癌细胞
在遥远的6亿年前，古老的细胞便开始遵循着朴素但是及其有效的法则，这些法则深深地影响着细胞的繁衍和增殖，这些法则帮助细胞们彼此协作，共同生活，就像你现在看这篇文章同时调动了视觉细胞和脑细胞，哪怕是把手机拿在手里这么简单的动作，都是无数细胞共同努力地结果。
这些古老的法则包括：如果我们的遗传物质出现了损伤，则必须立即修复；根据机体的需要决定是否进行细胞分裂；还有一条法则：绝不离开自己应该呆的位置。
看到这些法则，相信你就知道癌细胞的特征了：遗传物质受损没有修复、可以不顾及机体的无限分裂，以及对人类来说最致命的问题：癌细胞是会不断转移的。
当癌细胞开始无限分裂的时候，必须要汲取足够的养分，于是正常的细胞就会发育不良或者直接被饿死；同时不断增大的肿瘤（癌细胞团体）也会挤压正常的细胞生存空间，当正常的细胞被挤压的无处生存的时候，自然无法正常的执行器官的功能，这势必会导致人体的功能衰退；对于早期未转移的肿瘤的来说，治愈率往往可以达到90%，但是癌症一旦转移，微小的病灶根本无法有效的清除，于是在不断地肿瘤复发过程中，人类便这样被耗死。
这个过程曾经被另一位癌症科普菠萝比喻成人类开荒地球的过程：人类一开始只是很小的群体，这个时候地球并没有感觉到人类的存在是个威胁（毕竟人类在大自然面前极其弱小），于是人类开始繁衍壮大，人类多了，其他的动物便少了；地球上有很多系统维持着地球的平衡，比如森林和湿地，然而人类要生存就会不断地开辟新的住所，这一过程就会压缩森林和湿地的面积（像不像癌细胞破坏其他的系统）；而更关键的是：到了一定的水平，人类开始有了更大的能力，便开始寻找新大陆，继续着新一轮的开辟之旅，这边等同于癌症的转移。
当然，人类早早的就开始学会呵护自己的地球，然而你指望癌细胞呵护你，那是痴心妄想。于是人类便开始研究癌细胞是如何诞生和转移，期冀从中找到癌细胞的治疗方法。
经典癌症理论：单线模型
如果把癌症转移的理论同人类的发展史比较起来，的确可以找到很多相似的地方。经典的癌症发生理论认为：一系列特定的突变导致肿瘤的发生。只有这样，原发肿瘤中的一些细胞才能获得一个或更多的突变，从而具有转移能力。
这真的很有趣，就相对于是说：如果人类没有蒸汽机，就没有足够的动力去转移，而如果无法造出可以负担人类远航的轮船，人类照样无法克服种种困难到达新大陆。这其中关键的一环人类都无法去往新的地方，而对于癌细胞而言，缺乏了特定的突变就没办法转移。
  
经典癌症转移理论
然而事实真的如此吗？
随着越来越多的肿瘤测序结果出来，人们发现：即使我们对一个患者的肿瘤细胞进行基因测序，也会发现其中有很多很多的基因突变，而在这个过程中，我们对于肿瘤为什么会转移毫无头绪，因为他们看起来就像是网盘分享随机生成的链接和密码一样，充满了随机性。
癌症的发生和转移真的是随机的吗？
有没有一个（或者多个）特定的基因突变是肿瘤转移所必须具备的条件呢？
癌症发生转移是不是必须要积累一定的基因突变呢？我们可不可以找到癌症转移的时间节点呢？

中间发亮的为正在分裂的肝癌细胞
带着这一系列问题，科学家们开始了新的癌症探索之路。
新癌症理论：分支模型
从2010年开始，耶鲁大学公共卫生、生态与进化生物学学院生物统计学副教授Jeff rey P. Townsend携手耶鲁大学公共卫生学院与病理学家David Rimm、遗传学家Richard Lifton以及药理学家Joseph Schlessingerkai开始了一段漫长的癌症探索之路。而在最近，这项最新的研究成果终于展现在了我们面前，而由此带给我们的，是癌症发展的一个崭新的理论：癌症的分支模型。

在对40例来自于13种不同类型癌症患者肿瘤样本进行分析后发现：来自健康人、患者的样本或者多个癌组织的不同基因序列中，存在数十种至数千种不同的突变。
长期以来，线性模型促使肿瘤学家寻找他们认为是决定转移的突变，然后他们可以用靶向药来治疗。但实际上，经典的线性模型并不符合患者的癌细胞进化数据。转移性继发肿瘤的肿瘤树分支几乎是从原发肿瘤中随机萌发的，而不是由一个或更多的关键突变诱发的。这些发现表明，转移并不需要某些特定的突变，靶向肿瘤发展的驱动基因，可能是癌症治疗最有效的策略。
                             
线性和分支理论的比较
如果和人类开辟新航路类比的话，就是我们并没有找到蒸汽机，也没有看到很先进的船只（特定的癌症突变），但是我们确实走到了新大陆（癌症转移了）。而我们开发新大陆的原因有很多种（随机导致转移的原因），我们可不可以针对这些原因来进行治疗呢？
很显然，经典的癌症理论更倾向于寻找可以导致癌症发生的特异性靶点，但是随着肿瘤样本的累积和更多的基因检测结果出来，发现我们找不到确切的可以导致癌症转移的特定基因突变，而分支理论则提出我们可以针对驱动癌症转移的基因进行治疗。
另一个很关键的问题——时间。就像我们现在已经不敢想象10年后的生活一样，因为我们的发展速度实在太快，但是到底是什么技术的出现还是各种各样的因素出现导致发展突飞猛进我们同样不知道。对于癌症亦是如此：第一个癌细胞分裂是如何出现的，又在哪天会突然爆发式的猛烈增长，我们都不清楚。
而关于癌症为什么会转移以及转移到何处，研究人员给出了一个不错的解释：
                                 
我们推测：随着可以推动肿瘤形成的突变基因越来越多，到了后面，就变成了一个数字游戏：肿瘤细胞越多，肿瘤转移的可能性就越大。
这又是很巧合的一件事情：人类多了，就开始想办法移民，移民火星，移民外太空。
那么我们不妨大胆的设想一下：人类在移民的时候会去寻找和人类当前居住环境相似的星球，有着相同的水、大气组成；那么癌症转移是不是也会去寻找和自己突变基因类似的组织呢？看似随机的转移是不是也有着一定的内在规律可以相互联系？或者说，有些地方癌症可能是转移过去的，但是因为不符合生存条件癌细胞死掉了呢？
当然，这些都是我们对于肿瘤转移的一些设想，需要更多的实验室证明。但是目前的研究已经告诉我们：癌症的发生发展是一部宏大的历史，绝不只是我们之前想象的那种单线条的发展模式，它可能更像是一颗巨大的树：不仅有着众多的枝丫和树叶，同样有着扎根于地下我们看不到的粗壮树根。
征服癌症，绝非一朝一夕，但我们一直都在前行。从手术，到放化疗再到靶向药再到目前大热的 PD-1和CAR-T等细胞免疫治疗，随着研究的不断深入以及癌症转移机理的了解，在不久的将来，或许癌细胞就会像现在的地球和人类一样：可以维持良好的关系，和谐共存。（当然我相信：我们会更想直接把癌症灭掉）
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       原创： 细胞治疗中心 上海细胞治疗工程技术研究中心

今日Nature重磅：这个意外突变，有望颠覆CAR-T治疗！
原创： 学术经纬 学术经纬
药明康德/报道
今日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了一项重磅研究。癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱Carl June教授共同领导的一支科研团队，意外发现了一个可能颠覆传统CAR-T治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。

                             
▲本研究来自Carl June教授共同领导的团队（图片来源：Penn Medicine）
关心医药行业的读者朋友们可能知道，CAR-T是一类突破性的抗癌疗法。它能分离出患者体内的免疫T细胞，在体外进行基因改造，插入识别癌细胞抗原的受体，再输回患者体内。用形象的话说，科学家们给T细胞佩戴上了专属的抗癌武器，让它们有效消灭癌症。2017年，第一款和第二款CAR-T疗法相继得到美国FDA的批准上市，人类的抗癌史也就此翻开了新的篇章。
创新抗癌疗法的问世，自然离不开严格的临床试验。在这些试验里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了Carl June教授等研究人员们的注意。按试验计划，这名患者将进行3次CAR-T细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后，他的病情依旧没有得到有效缓解。

  
▲这名患者最终还是出现了病情缓解（图片来源：《自然》）
“直到治疗后的第50天，这名患者才出现了细胞因子释放综合征，这表明CAR-T疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人J. Joseph Melenhorst教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了最后一个疗程的治疗后，这名患者的病情得到了彻底的控制。自2013年接受治疗以来，他已经5年无癌，达到临床治愈。
尽管取得了理想的治疗效果，但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说，CAR-T疗法要么迅速起效，要么彻底无效，哪有过了50多天才突然起效的道理？
“这个治疗效果是我们所期盼的，但我们能从每一名患者身上学到很多东西，” Carl June教授说道：“我们重新回到了实验室，想尽可能了解背后发生了什么。

▲研究发现这名患者的身体里，一类细胞占了统治性的地位（图片来源：《自然》）
对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内，94%的CAR-T细胞竟然来自于同一个祖先！“这实在是令人惊讶的发现，”该研究的第一作者Joseph A. Fraietta教授说道：“这告诉我们，CAR-T疗法所需的最低剂量，仅仅是一个细胞！”
这个细胞究竟发生了什么？通过测序，科学家们发现在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到了一个叫做TET2的基因里。在正常情况下，TET2控制了血细胞的生成，避免了它们的过度增殖。而一旦TET2基因的结构被破坏，这个CAR-T细胞就开始快速繁殖，顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。
               
▲抗CD19的CAR序列意外插入到了TET2基因中（图片来源：《自然》）
为了确认TET2基因是CAR-T疗法起效的关键，研究人员们用shRNA对其表达进行了抑制。果不其然，一旦TET2基因的表达水平得到了下调，CAR-T细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据，以及体外实验的验证，研究人员们在论文最后指出，TET2的失活可能有助于产生强力的CAR-T细胞。这些细胞不但能快速起效，还能长久生存。他们乐观地估计，或许单个CAR-T细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短CAR-T细胞的制备流程，为这一疗法带来革命。
            
▲抑制TET2的表达可以促进CAR-T细胞的增殖（图片来源：《自然》）
科学家们说，这项发现是“一系列小概率事件”带来的奇迹。在机理得到阐明后，我们期待再次见证奇迹的发生！

点击“阅读原文”，即可访问原始论文页面。
本文题图来自Parker Institute
参考资料：
[1] Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells
[2] CLL patient treated at Penn goes into remission thanks to single CAR T cell
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认知肿瘤年中制：悠“游”2018 ASCO
AIOncology  2018.6
公众号：AI-Oncology             关注
大家好，我是游明亮，新加坡国立大学医学院博士/新加坡癌症科学研究所博士后，现任杭州认知医学部总监，专注于肿瘤学、精准医学、医疗大数据、医疗人工智能技术等方面的研究和应用。
北京时间5月31日，我来到了美丽的芝加哥，未来一周内将全程参与2018 ASCO年会，并通过微信平台与大家交流，以肿瘤研究从业者的身份，从大洋彼岸为各位带来本次会议的最前沿资讯，以及我个人的心得体会。期望与大家分享交流，相互学习，共同进步。


提前一天来到会议场地的入口
美国临床肿瘤学会(ASCO)，是全球最具影响力的肿瘤专业学术组织，致力于癌症的预防、诊断与治疗。作为临床肿瘤学领域久负盛名，也是规模最大的学术会议，一年一度的ASCO年会汇聚了全球各地的业内精英，对当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术进行探讨交流。
本届ASCO会议将于当地时间6月1日～6月5日在美国芝加哥隆重举办，参会人数接近40000人。会议期间，共有来自全球各地的超过 2500 份摘要在现场展示，还有众多精彩的壁报和口头报告将会在会议中呈现。
今年的大会主题是「传递新知：拓展精准医学疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）」。随着近年来持续取得突破性进展，目前学术界对精准医学领域的研究和进展非常重视，并对其未来的发展充满期待
跟我一起「游」会场

本次会议的主办地依然是在熟悉的芝加哥麦考密克（McCormick Place）会展中心，分别在南馆，北馆和东馆进行包括专题讨论会，主题演讲，展会等各种形式的分享，涉及基础和临床科学，也包括新药研发和产品交流。
会议大厅一进门，可以看到巨大的欢迎台阶。未来5天，来自世界各地的肿瘤医生和科学家将从这里走过，一路上热情洋溢地分享过去一年人类在肿瘤
研究领域所取得的成就。
        
                        
入门最醒目的地方悬挂着今年David A.Karnofsky戴维•卡尔诺夫斯基纪念奖的获得者Ralph R. Weichselbaum的介绍。                             
戴维•卡尔诺夫斯基纪念奖，是ASCO年会上最具分量的奖项，设立初衷是纪念美国现代肿瘤学的开拓者和奠基者之一David A.Karnofsky。1970年，ASCO永久设立Karnofsky纪念奖，以表彰那些在癌症研究、诊断和治疗领域做出杰出贡献的肿瘤学家。该奖代表了ASCO最高科学荣誉。
2017年David A.Karnofsky纪念奖的获得者，为美国宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所的Carl H. June教授，以表彰其开创性地通过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病（CLL），并为难治急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿的临床治疗提供有效的新选择。在过去一年中， FDA批准了CD19 CAR-T细胞治疗的一系列适应症，为肿瘤患者带来了新的希望。
明天的注册场地，将会迎来世界各地近40000名肿瘤领域从业人士。我们提前一天前来参观，看到了会议工作人员已经在积极准备                        
重磅内容引期待
美国当地时间6月3日，ASCO大会将发布最新的重磅研究成果。临行前几日，我查阅了相关资料，在这里为大家做个简单预告：
• TAILORx，一项针对早期激素受体阳性的乳腺癌女性患者的III期研究，这些患者的OncoType DX为中等：她们是否需要化疗联合内分泌治疗？
• CARMENA：转移性肾细胞癌患者是否需要手术（减瘤性肾切除术），或者此类患者是否可以单药治疗（舒尼替尼）？
• KEYNOTE-042，一项比较以派姆单抗和铂类为基础的化疗，作为PD-L1表达（但并非高表达）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者一线治疗方案的研究
每天早晨，大会都设置有“今日亮点”版块，具体内容是：各癌种专家就前一天发布的研究和新闻进行回顾，提炼出新的观点和认知，并讨论新的数据将如何推动相关领域的进步和发展。一些目前较为棘手的问题，比如诸多新兴疗法的费用较高等等，也将在会上进行讨论。
会场内的球形ASCO会标，提醒我们在全球对抗肿瘤的战役中，没有人是局外人。
「游」走ASCO，带
给您别样的视角
杭州认知网络科技有限公司，是国内首屈一指的专注肿瘤领域AI产品研发及运营推广的创新型科技公司，致力于从临床实际需求出发，通过AI与大数据分析技术，为肿瘤诊疗提供高效、可信赖的临床和科研服务。
因此，在带领大家参与本次ASCO期间，除了对大家都关注的传统领域的研究，进行及时和深入解读外，我们还将关注最前沿的技术和观念，尤其是人工智能技术在肿瘤基础研究和临床诊疗方面的应用现状和未来前景。                           
此外，作为一位从事肿瘤基础与临床应用转化研究的从业者，我对本次大会充满期待，也有一些个人非常看重和关注的研究内容。接下来，我会为大家分享ASCO大会这5日我的「重点关注对象」，希望在呈现「经典视角」之余，也能够为大家提供一些独特的「个人视角」，以期为您展示一个不同以往的ASCO参会体验，为您带来新鲜而富有启发性的思想和观点碰撞。
作为国内最早专注AI在肿瘤领域应用的企业之一，我们关注的是AI技术在中国肿瘤诊疗领域的应用实践探索与行业标准建立，因此，我将带着「向世界先进经验学习、结合我国临床实际思考」的心态，与您一起关注各国在该领域的研究进展与临床应用探索。
罕见肿瘤的诊治，是各国临床医生非常关注和渴望解决的问题，同时考虑到AI技术在罕见肿瘤诊疗和药物研发方面的巨大潜力，这是我们将要关注的重点。
细胞治疗与靶向治疗，体现了当今肿瘤治疗的大方向与大趋势，近年来这方面的重磅研究层出不穷，关键突破也是接踵而至。因此，我们也将重点关注CAR-T和免疫治疗的最新进展。
近年来国际大会上越来越多地出现了我们中国学者的身影，今年的ASCO大会也不例外。国内数位大咖学者将走上2018 ASCO的讲坛，为世界介绍来自中国的肿瘤基层研究和临床实践经验，我们将会密切关注并重点报道。
本次ASCO大会，已经奏响了芝加哥热烈的夏之交响曲，整个城市的心脏，将为即将到来的4万名肿瘤研究者而跳动。让我们一起期待未来5天的精彩内容吧！

最后，发放一点小福利，ASCO期间关注我们公众号，并与我们积极互动的朋友，我将亲自为你们挑选来自芝加哥的神秘礼物，欢迎大家多多关注，多多转发，多多交流！

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「悠“游”ASCO」DAY 3：细胞治疗
AIOncology  2018.6
公众号：AI-Oncology             关注

大家好，我是游明亮，新加坡国立大学医学院博士/新加坡癌症科学研究所博士后，现任杭州认知医学部总监，专注于肿瘤学、精准医学、医疗大数据、医疗人工智能技术等方面的研究和应用。
北京时间5月31日，我来到了美丽的芝加哥，未来一周内将全程参与2018 ASCO年会，并通过微信平台与大家交流，以肿瘤研究从业者的身份，从大洋彼岸为各位带来本次会议的最前沿资讯，以及我个人的心得体会。期望与大家分享交流，相互学习，共同进步。
1、风城芝加哥
ASCO会议第三天。
今天从酒店到会议中心，开车只用了不到30分钟，相比第一天出行用了1小时而言，我们的同事早已轻车熟路，开起车来已经与芝加哥本地人没啥差别。导航确实在无形当中加快了我们开车出行的效率，大家成长为老司机的速度也越来越快了。
我们也开始习惯芝加哥的气候和饮食了。芝加哥无愧于「风城」的称号，每天在室外最考验我们的就是怎么在大风中保持发型。每天5点不到天就亮了，晚上9点天还没完全黑，一天的时间好像延长了很多。饮食方面，芝加哥的Chicago Dog花样繁多，并且都含有满满的卡路里。但还好，我在ASCO会场上每天的走动距离都很多，消耗的热量还是很大的。
今天一大早来到ASCO会场，发现参会人员比前两天都多，毕竟是周末了，可能一些临床肿瘤医生终于有空赶过来了。向全世界所有的「工作日在医院上班，周末来参加学术会议」的临床医生致敬。只有通过不断的学习和进步，我们才能将临床肿瘤医学不断向前推进。

大会进入第三天，参会人数越来越多
言归正传，我们今天关注的内容是细胞治疗，这也是上期推送中结尾图片Juno公司的主要研究内容。稍后，我将在下文的展会信息中，跟大家分享一些肿瘤相关的细胞治疗行业信息。
2、改变肿瘤诊疗格局的细胞治疗
细胞治疗，包括干细胞治疗和肿瘤细胞免疫治疗。肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式，它从病人体内采集免疫细胞，然后进行体外培养和扩增，再回输到病人体内，来激发以及增强机体的自身免疫功能，并以此治疗肿瘤。
肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和药物治疗之后的第四种肿瘤治疗方法。肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类：过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、以及免疫检验点单克隆抗体。过继细胞免疫治疗是国际研发热点，主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。而同样大热的PD-1/PD-L1则是属于免疫检验点单克隆抗体范畴。CRISPR/cas9基因魔剪技术，属于基因工程。
首先，我们来看一下大家最关注的CAR-T。
3、最热门细胞疗法：CAR-T
CAR- T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，它的原理是：经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞增高，同时可克服肿瘤局部免疫抑制微环境，并打破宿主的免疫耐受状态。

CAR- T：嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法
CAR-T已有30多年历史，近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊，发表了多项该领域的突破性研究成果，制药巨头也不断推出此类型的重磅疗法。CAR-T 研究目前已进入白热化阶段，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、Bellicum、Kite Pharma等。
去年FDA批准了两项CAR-T细胞疗法，分别是诺华的Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病，以及Kite制药Yescarta （axicabtagene ciloleucel，KTE-C10）用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。
全球来看，CAR-T的研发管线迅速扩张，既包括新靶点的探索，如BCMA、CD123、CD33等；也包括新适应症的拓展，如由血液肿瘤向实体瘤进阶。全球已有多家公司的项目推进到了临床阶段，预计未来将陆续有针对不同肿瘤的CAR-T 产品问世。
去年ASCO，南京传奇生物的靶向BCMA（CD269）的CAR-T疗法更是大放异彩，被誉为来自中国的黑马，在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%。去年年底，南京传奇生物向CDE递交了CAR-T项目LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂(简称：LCAR-B38M细胞制剂)的1类新药临床试验申请，成为了国内该领域首个吃螃蟹的企业。
在今年的ASCO上，CAR-T依然是热点，诺华、Juno等药企也都有临床试验数据公布，结果令人鼓舞。同时国内的两家药企上海恒润达生生物科技和北京艺妙神州医疗科技有限公司的临床试验数据也在会议亮相。在所有的摘要中，血液系统肿瘤依然是CAR-T目前的研究热点。同时我们也发现，已有一项头颈部的CAR-T临床试验数据以壁报形式公布于会议，这也预示着CAR-T的研究已经呈现向实体肿瘤发展的趋势。
在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发合作等多方因素的共同推动下，细胞治疗产业发展势头强劲而迅猛。相信在未来的3-5年，国内将会有首个CAR-T药物上市。我们共同期待，CAR-T这一疗法将会不断取得突破，以更高的疗效和更低的毒性，造福更多的患者。
本次大会有关CAR-T的研究报告比较多，我这边就不一一分享了。感兴趣的朋友可以经常关注一下我们公众号，以后会有精彩的CAR-T相关专题推出，敬请期待！
本次大会上的CAR-T口头报告+壁报

了解完CAR-T，在细胞治疗的其他领域，还有下面这些非常值得关注的重磅研究。
4、细胞治疗领域的其他重磅研究
一、一项PD-1缺陷型工程T细胞联合CRISPR / Cas9治疗晚期非小细胞肺癌的I期临床试验。
A phase I trial of PD-1 deficient engineered T cells with CRISPR/Cas9 in patients with advanced non-small cell lung cancer.
这个摘要，是四川大学华西医院的卢铀教授研究团队带来的。其实早在2016年，华西医院就因「全球首个CRISPR/Cas9基因编辑抗癌的人体试验」而出名。当时的CRISPR/Cas9非常火爆，所以标题很吸引眼球。但回归到这个试验的本质，就是利用CRISPR/Cas9对T细胞进行基因编辑的细胞治疗。而目前CAR-T 细胞的基因转导，常见的有慢病毒载体、逆转录病毒载体、mRNA 电穿孔技术等方法，CRISPR/Cas9只是这些方法中的一种。
越来越多的新技术，使得CAR-T 细胞的研究逐渐成熟，实现对靶细胞高、精、准的持久杀伤，提高肿瘤特异性 T 细胞的临床治疗效果。但实际过程中，仍面临很多问题，如插入突变、转导效率和成本收益等。因此，在基因转导或者编辑方法的研发过程中，在重视转导效率和安全性的同时，更要兼顾产品的特性和成本。

2016年首个CRISPR人体试验介绍的报道
卢铀教授的这项研究，是一项I期临床试验（NCT02793856），以评估CRISPR / Cas9介导的PD-1基因敲除在自体T淋巴细胞（PD-1 - / - T）治疗中对转移性非小细胞患者的安全性。所有入组患者均为经三线标准治疗后，仍疾病进展的PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌患者。本次研究的主要终点为治疗的安全性，次要重点为8周疾病控制率（DCR）和PFS。共有9例患者进入研究，8例患者一共接收了17个周期的PD-1 - / - T治疗。共发生23次不良事件，无三度以上不良事件的发生。值得注意的是，Pre-A组有1例患者出现了持续42.4周的1度心律失常（早搏）。 共有7例患者可评价疗效，2例患者病情稳定（SD），时间分别为17.6和22.0周，其他5名患者有疾病进展（PD）。 8周DCR为28.6％，中位PFS为7.6周。2例SD患者PBMC中T细胞谱的多样性高于其他5例PD患者。研究结果显示，对患者进行PD-1 - / - T治疗似乎是安全可行的，但仍有必要进行更大规模的研究来探索有效的剂量和相关的免疫反应。
二、一项对83例胰腺癌患者进行化疗联合NK细胞富集免疫治疗的回顾性研究。
A retrospective study of 83 pancreatic cancer patients treated by combining chemotherapy with NK cell-enriched immunotherapy.
由于NK细胞可对恶性肿瘤细胞进行有效的杀伤，因此NK细胞富集免疫治疗（NK-IT）可能会是一种有效的癌症治疗方法。来自日本圣路加国际大学的研究团队，通过用抗CD3和抗CD52抗体共同刺激外周血单核细胞来扩增NK细胞的新方法，自2006年开始对83例胰腺癌患者进行NK-IT联合标准治疗，对经NK-IT治疗后患者的临床结果及外周血淋巴细胞免疫学改变进行了回顾性分析。
所有纳入分析的患者均被诊断为局部晚期或转移性胰腺癌，以两周为间隔进行NK-IT。治疗前和治疗后2-3个月分别对外周血进行免疫学监测。患者的治疗方法大部分为接受吉西他滨或S-1的化疗，其中50名患者的ECOG评分为0-1分，33名患者ECOG评分2-3分。在评分0-1的患者中，接受NK-IT后的中位生存时间和生存时间分别为14.9个月和11.5个月，在评分2-3分的患者中则分别为7.2个月和3.9个月。0-1分患者一年生存率为60%，2-3分患者为18%。0-1分患者细胞产物中中位细胞数量及NK细胞比例分别为13.3x109和39.8%，在2-3分患者中则为12.5 x109和27.5%。对0-1分患者的免疫检测显示NK-IT对NK细胞毒活性和淋巴细胞数量均有显著提高，并且在长期生存患者中（大于11.5个月），能显著减少中性粒/淋巴细胞和CD4/CD8 T细胞比率，但在短期生存患者中不明显，NK细胞和NKG2D+细胞数量增长在长期生存组也显著高于短期生存组。研究结果表明：NK-IT后外周血淋巴细胞中细胞毒性谱的持续增强作用可能会延长0-1分患者的生存期。
由于篇幅限制，ASCO会议上还有很多很有趣的细胞治疗的研究，我们在以后的文章中，再挑重点和大家分享。ASCO会议中的干货实在太多，真是三天三夜都分享不完。
5、展会信息
ASCO大会，除了学术的Session很吸引人外，展会也是非常有意思的地方，在这里，我们可以了解到研究热点、技术转化前景、产业发展现状和市场趋势等等。

除了学术演讲，ASCO 的展会也非常有意思
昨日文章结尾部分图片中的展台，就是Juno therapeutic公司的展台，Juno therapeutic公司于2013年成立，之前他们拥有较多的CAR-T领域产品管线，被认为是最有潜力的公司，但2017年相继出现多起临床试验患者死亡的事件，严重影响到该公司的产品研发管线。

Juno therapeutic 公司的展台
目前，行业内研究开发CAR-T疗法的主力，包括医药巨头Novartis，Kite Pharma和JUNO。三家公司开发最完善的产品，都是针对癌细胞表达的CD19分子设计的，用于治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T。
2017年8月，Novartis研发的CD19 CAR-T（商品名: Kymriah）正式被FDA审批通过，用于治疗25岁以下、其他治疗方法不产生效果的B细胞急性淋巴瘤（B-ALL）病人，成为历史上首个批准进入市场的CAR-T疗法。目前Kymriah的治疗费用，为每年50万美元。随后，KITE的Yescarta™ 被FDA审批通过，用于对其他治疗方法不产生效果的成年巨型B细胞淋巴瘤的病人。
CAR-T领域在融资和并购方面同样非常活跃。年初的时候，Celgene以90亿美元将Juno收入囊中。去年8月，KITE被Gilead以120亿美金收购，后者在12月又收购了CAR-T领域的新星Cell Design Labs 。Gilead靠着几款爆款的抗病毒药物获得了很高的收益，现在转而把目光放到了细胞治疗领域，不得不说他们的眼光还是很长远的。

Gilead 公司的展台
总而言之，CAR-T疗法虽然已经有成熟产品投入市场，但仍旧有很大的进步空间，比如需要在市场进一步推广，其产品技术也需要更进一步优化。
•        CAR-T的核心，是细胞改造本身引用新型启动和识别元件，需要除了CD19之外更多的靶点。
•        CAR-T细胞是否可以引入能控制基因表达的开关，提高CAR-T疗法的安全性和高效性。
•        CAR-T产品要在市场推广，细胞制备工艺就需要进一步提升，逐渐优化流程，减少制备时间。目前一个CAR-T制备实验室能供应的数量有限，可覆盖的范围也有限。
•        使用病人的自身细胞制备CAR-T还是成本较高，如果能使用捐献者提供的免疫细胞发展成为off-the-shelf产品，就能最大程度地降低制备和应用成本。
•        当然，最重要的是扩展CAR-T治疗癌症的范围，尤其是在实体瘤方面。
6、会议花絮
除了行业主流的展台，展会中一般都是很大的药企，他们的展台也非常大。我会重点关注一些有意思的产品和服务。
比如展会中的一个小展台就吸引了我的注意：Paxman头皮冷却设备——双帽系统，设备里面的一层，是含有冷冻液的硅胶帽，外面的一层，则是具有隔热效果的橡胶帽。 产品设计的初衷，是通过头皮冷却，有效减少化疗脱发。产品的使用方法非常简单：让帽子紧贴头皮，用下巴托固定，调节至冰点以上的温度，化疗全程（从化疗前30分钟到化疗结束后的90分钟）佩戴即可。产品号称预防化疗脱发成功率超50%。我也查了一下这个产品背后的科学逻辑是否成立。根据JAMA Oncology的一篇文章报道，头皮冷却确实有预防化疗脱发的效果。原理就是：降低头皮温度，形成血管收缩，减少头发毛囊血流量，进而减少到达毛囊的化疗药物，使得毛囊受化疗伤害的可能性降低，实现预防脱发的效果。根据不完全统计，在适合化疗的患者中，因为怕脱发而拒绝化疗的比例达到了8%。这些有趣的产品，确实是全方位地考虑到了肿瘤患者治疗过程中可能遇到的问题。
在跟Paxman公司的同事交流的时候，我问了他们公司是否有产品可以预防正常人的脱发。她开玩笑地说，如果他们有这样的产品，就不会只在这个小展台上参展了，他们应该足够有钱去租个更大的展台。因为正常人的脱发问题市场非常大，能解决这个问题的产品应该可以赚很多钱。我想也是，如果有这样的产品，我也应该买一个备着。

PAXMAN的头皮冷却设备预防化疗脱发

                           (图片全删除）

「悠“游”ASCO」DAY 4：免疫治疗
AIOncology  2018.6
公众号：AI-Oncology             关注

大家好，我是游明亮，新加坡国立大学医学院博士/新加坡癌症科学研究所博士后，现任杭州认知医学部总监，专注于肿瘤学、精准医学、医疗大数据、医疗人工智能技术等方面的研究和应用。
北京时间5月31日，我来到了美丽的芝加哥，未来一周内将全程参与2018 ASCO年会，并通过微信平台与大家交流，以肿瘤研究从业者的身份，从大洋彼岸为各位带来本次会议的最前沿资讯，以及我个人的心得体会。期望与大家分享交流，相互学习，共同进步。
1、思乡情，爱国心
ASCO 第四天。

即将迎来ASCO大会的高潮，激动。凌晨两点才休息，五点多就起床了。天色尚在破晓时分，芝加哥Downtown的轮廓隐约可见。密歇根湖边广袤的平原一望无际，与闹市区的人文建筑景观完美融合，共同构成了芝加哥独特而优美的城市风光。
出门快一周了，对于大洋彼岸的故乡，甚是想念。回忆起当初，之所以选择到新加坡留学和工作，最大的一个原因就是「离家近」。我们福建人，都是很有故乡情结的。世界各地的很多优秀福建籍华人，比如著名爱国华侨陈嘉庚先生，以及前些年入选美国科学院院士的杰出科学家陈志坚先生（泉州籍，福建师范大学校友），他们无不在成功之余，心念祖国，为中国的发展和建设做出了各自独特的贡献。
    上篇文章结尾，我提到的「沃伦•阿尔珀特奖获得者」，也是祖籍福建的华人科学家。他就是肿瘤免疫学专家陈列平教授。陈教授毕业于福建医科大学，现任耶鲁癌症中心免疫学部主任。
我们今天分享的主题，是近年来非常热门的肿瘤免疫治疗，更具体地说，应该是肿瘤相关免疫检查点抑制剂研究——这正是陈列平教授长期坚持的研究方向。陈教授在全球范围内，首次揭示了PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用，并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法，对学术研究和产业发展都起到了非常积极的推动作用。
下面，我们就为大家分享一下2018 ASCO会议中，与肿瘤免疫治疗相关的一些研究进展。
         
著名肿瘤免疫学专家  陈列平教授
2免疫治疗：
具有划时代意义的抗癌疗法
近年来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫疗法，发展势头非常迅猛。大量临床研究将肿瘤免疫治疗的应用阶段，从多线逐渐推向一线。本届ASCO年会，免疫疗法是当之无愧的主角之一，KEYNOTE系列和CheckMate系列多项研究结果的发布，非常值得期待。
PD-1/PD-L1抑制剂，是一类免疫治疗的新药。它的主要作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，后者可以帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，是典型的「助纣为虐式」反应。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断上述连接，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。
肿瘤免疫治疗，主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中以CTLA4、PD1/PDL1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，以其显著的临床疗效而备受瞩目。
目前国外已上市的PD-1/PD-L1抑制剂共有5种，其中PD-1抗体有两种——Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药），PD-L1抗体有三种——Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab。国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。目前针对PD-1或PD-L1靶点的药物，应用癌种以非小细胞肺癌最为常见，对于其应用方法的研究很多，取得成功的主要是联合化疗。比如，在PD-1抑制剂联合培美+卡铂的Ⅲ期临床研究中，PFS和OS都有所改善，且毒副反应并不明显。
今年的ASCO会议上，将公布更多有关鳞癌免疫治疗联合化疗的研究，如6月4日将会公布Keytruda联合紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）+卡铂的研究结果。上海肺科医院周彩存教授的团队，根据临床前期试验结果，展开「SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的非鳞NSCLC的Ib期研究」，目前已入组27例，发现SHR-1210联合250mg阿帕替尼的耐受性良好，且抗肿瘤疗效可观。该研究目前仍在进行，更多的数据有待揭晓。
目前，CTLA4抑制剂主要有Ipilimumab（伊匹单抗）、Tremelimumab等，其中Ipilimumab是最早获得FDA批准并用于临床的免疫检查点抑制剂。
去年大热的新靶点IDO（全名吲哚胺2,3双加氧酶，indoleamine2,3-dioxygenase），是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。其实IDO也并不算是新靶点，制药圈此前对IDO的关注主要停留在阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域，只不过伴随PD-1爆红而兴起的肿瘤免疫治疗让大家对IDO的关注点发生了转变。
在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。之前的研究显示IDO抑制剂单药无效，并不能抑制肿瘤生长，但是随着检查点抑制剂研发热潮的出现，PD-1+ IDO的组合也被认为可以协同发挥更强的解除免疫抑制的作用。但今年4月，默沙东以及Incyte宣布epacadostat与keytruda联用的一项治疗黑色素瘤的三期临床研究失败，令肿瘤免疫组合疗法首次遭受重大挫折。确实，我们现在仍处于研究肿瘤免疫疗法的初期阶段，还有无数的未知等待我们去探索。
目前关注比较多的IDO抑制剂主要是Newlink的indoximod、NLG2103，以及Incyte的epacadostat。这3个药物在作用机制上不尽相同，indoximod直接作用于免疫细胞，逆转IDO信号通路介导的免疫抑制。NLG2103和epacadostat则作用于IDO酶本身，阻止IDO对色氨酸的降解，将T细胞从免疫抑制状态中激活。
除CTLA-4、PD-1、PD-L1外,新的免疫检查点如LAG3、TM-3、ⅥSTA、A2aR、CD160等的研究也在进行之中。
3、ASCO高潮来临：
免疫治疗重磅研究登场
一、KEYNOTE-042研究（NCT02220894）：Keytruda一线治疗NSCLC显著改善总生存期
帕博利珠单抗对比含铂化疗，应用于PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC一线治疗：一个开放标签的III期临床研究——KEYNOTE-042研究（LBA4）
研究背景：
KEYNOTE-024研究显示，无驱动基因突变且TPS≥50%的NSCLC患者，一线使用帕博利珠单抗可以显著改善患者的PFS（主要研究终点）及OS（次要研究终点）。在KEYNOTE-042研究中，则比较了对于TPS ≥1%的患者，pembro vs chemo的疗效（NCT02220894）。
研究方法：
符合入组条件的患者，按1:1分配到帕博利珠单抗组（200 mg
Q3W，治疗≤35周期）或化疗组（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂±培美曲塞维持（仅非鳞状细胞癌），治疗≤6周期）。按照地域（东亚vs非东亚）、ECOG评分（0 vs 1）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、TPS（≥50% vs 1-49%）进行分层。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%，以及≥1% 患者群的OS。采用分层log-rank检验对OS差异分别进行评价。第二次中期分析时预先设定的有效性边界值，分别为单侧检验P=0 .0122，0.01198，及0.01238。
研究结果：
共有1274例患者进行了随机分组，每个治疗组637例。其中有599（47.0%）例患者PD-L1 TPS ≥50%，818（64.2%）例 TPS ≥20%。12.8个月的中位随访时间之后，有13.7% 的患者继续接受帕博利珠单抗治疗，4.9% 的患者继续培美曲塞维持治疗。帕博利珠单抗显著延长了患者的OS，TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77），TPS ≥1% （HR 0.81）。3－5级药物相关不良反应，帕博利珠单抗组发生率更低（17.8% vs 41.0%）。独立数据安全监察委员会建议，继续该研究以评价次要研究终点PFS。
研究结论：
KEYNOTE-042是首个以OS为主要研究终点的临床研究，并且证实了帕博利珠单抗一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1% 的晚期NSCLC的疗效优于含铂化疗。这些数据将支持帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS ≥1% 的晚期NSCLC患者的一线治疗。
二、CheckMate 227研究（NCT02477826）
一项比较纳武单抗+伊匹木单抗，纳武单抗或纳武单抗+化疗对比单纯化疗用于晚期NSCLC一线治疗疗效的大型、开放标签的III期临床研究。
研究背景：
CheckMate 227研究达到了其共同的主要研究终点，即nivo + ipi对比化疗一线治疗显著延长了TMB ≥10 mut/Mb的NSCLC患者的PFS。但对于无预测生物标志物的人群受益的评价仍至关重要，前期研究证实，在免疫治疗基础上联合化疗可显著提高PD-L1高表达的未经选择人群的生存获益。本次报道该研究中PD-L1表达<1% 的人群中nivo + chemo对比chemo的结果。
研究方法：
既往没有接受过化疗、PD-L1 <1%、没有已知的EGFR/ALK敏感突变且组织学证实为IV期或复发的NSCLC患者（N=550），按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi, nivo+chemo或chemo组。治疗方案为：nivo 3 mg/kg Q2W+ipi 1 mg/kg Q6W；nivo 240 mg Q2W；或nivo 360 mg Q3W+chemo。患者最多接受2年的治疗，当疾病进展或出现不可耐受的毒副反应时停止治疗。次要研究终点，为PD-L1<1%人群中nivo+chemo对比chemo的PFS。
研究结果：
人群基线特征在nivo+chemo（n = 177）和chemo（n = 186）两组中均衡分布。中位随访时间为11.5个月。在患者的最短随访时间达到11.2个月时，对比单纯chemo，nivo+chemo组的PFS有提升（HR = 0.74 [95% CI: 0.58, 0.94]）。nivo+chemo治疗的各亚组也均观察到PFS的获益。尤其在以组织学分层的亚组中，接受nivo+chemo治疗非鳞癌患者的HR=0.68，而鳞癌患者的HR=0.92。由于任何相关不良事件引起的终止治疗比例，在nivo+chemo组和chemo组分别为13%和14%。
研究结论：
相比于单纯chemo，nivo + chemo的一线治疗可延长PD-L1表达<1%的NSCLC患者的PFS，且耐受良好。此次分析仅在PD-L1 <1%的人群中进行，结果令人鼓舞。CheckMate 227的第二部分：无论PD-L1表达状态，nivo + chemo 相对于chemo的疗效评价仍在进行之中。
4、肿瘤免疫治疗标志物
考虑到免疫治疗药物价格昂贵，如果我们能提前预判药物反应，就能从药效和经济学的角度，来更好地指导临床用药。因此，免疫治疗领域还有一些其他的标志物，可以用于预测疗效和预后，而这方面的研究也是近年来的热点，在本届的ASCO大会中也有相关成果发布。
比如去年12月，纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的研究者Timothy A. Chan在顶级期刊《科学》发表研究称，研究人员发现癌症患者从免疫检查点抑制剂治疗中的获益程度，与他们从父母那里遗传获得的先天性基因特征有关。下面我们就从Timothy A. Chan的会议演讲中，来看看有什么标记是可以来预测免疫治疗效果的。
                  Timothy A. Chan在ASCO大会
关于免疫治疗标记物研究的报告
首先，我们先熟悉几个重要概念。
1、TMB（肿瘤突变负荷，Tumor Mutational Burden）
TMB的定义，为肿瘤组织每兆碱基体细胞碱基替换及插入缺失突变的突变总数，通俗地讲，就是肿瘤基因的突变密度。这一定义，涉及到两个重要概念germline mutation（种系突变或胚系突变）和somatic mutation（体细胞突变）。其中，Somatic突变为获得性突变，在诱变剂的影响下发生突变，可表现在RNA和蛋白水平，产生的新抗原（或新表位）、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我（non-self）抗原，并激活T细胞，引起免疫反应。
TMB的情况与肿瘤中基因突变情况有很大的关系，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修复基因突变的胚系或体细胞突变往往会有很高的TMB；而在常见驱动突变如EGFR、ALK基因突变占优势的肿瘤中TMB往往较低，这类患者更多需要接受靶向治疗，而从免疫治疗中可能获益较低。通常来说，突变多，则TMB高，则更容易对免疫治疗发生响应。

TMB对肿瘤免疫治疗的影响
2、MSI（微卫星不稳定，Microsatellite Instability）
微卫星（microsatellite，MS）又称简单重复序列或短串联重复序列，由1-6个核苷酸的串联重复片段构成，以二核苷酸重复序列最为常见。微卫星遍布于人类基因组中，大多位于基因非编码区及染色体的近端粒区，目前认为其在维持基因组稳定和调控基因表达中发挥重要作用。
MSI表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同。造成MSI的主要原因是DNA错配修复（mismatch repair，MMR）功能缺陷。MSI是评价MMR系统功能的标记。根据MSI不稳定性和程度，可分为微卫星高度不稳定型（MSI-H）、微卫星低度不稳定型（MSI-L）和微卫星稳定型（MSS）。
目前MSI检测可被用于II期结直肠癌患者用药指导和预后预测、Lynch（林奇）综合征的筛查和PD-1免疫治疗的获益预测。临床试验数据显示，MSI-H患者可从PD-1治疗中获益，而MSI-L/MSS患者没有表现出明显的缓解，所有考虑接受PD-1免疫治疗的实体瘤患者都应进行MSI检测，以预估疗效。

Mutational Burden，MSI and
response Anti-PD1 therapy
3、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞，Tumor-Infiltrating Lymphocytes）
TILs是指一类单核免疫细胞，大多数情况下以CD4+T、CD8+T细胞为主，可在各种实体瘤中观察到浸润。肿瘤标本经HE染色后可镜下观察到TILs的2个重要分类：一为间质TILs，位于肿瘤细胞簇之间的结缔组织增生性间质中，较为多见；另一类为瘤内TILs，位于肿瘤细胞簇内，较为少见，镜下辨认存在一定难度，目前缺乏有效的分离手段。
机体免疫系统在肿瘤防御方面扮演着相当重要的角色，而TILs的存在反映了个体免疫应答水平。目前的研究结果提示，TILs浸润程度高的肿瘤更有可能调动免疫反应，并从免疫治疗中得到更多获益。
5、盘点国内肿瘤免疫治疗药物研发情况
作为近年来免疫治疗大热门的PD-1/L1检查点抑制剂药物，并非只在美国和欧洲市场竞争激烈，中国本土的4个生物制药商也在激烈争夺市场份额，其后还有十多个PD-1/L1制药企业正在积极研发新药。
2017年12月13日，信达生物的信迪单抗注射液（PD-1单抗）上市申请获CDE受理，适应症是霍奇金淋巴瘤，这是继百时美施贵宝（BMS）的Nivolumab注射液之后第2个在中国提交上市申请的PD-1单抗。据可靠预测，2019年上半年，信达生物、君实生物、百济神州和恒瑞医药全部都会将旗下PD-1/L1全部投放市场。
下表中所列的为目前国内PD-1/L1药物研发的最新情况。  
国内IO药物研发如火如荼，在本届ASCO，作为中国创新药物研发公司代表的百济神州更是有7项药物的临床研究成果发表（5项为免疫治疗相关，2项
肿瘤靶向治疗相关），在世界舞台展现了中国企业的风采。
6、不忘初心，方得始终
肿瘤免疫治疗，近年来一直被认为是医药市场的下一个千亿美金大蓝海，且由于其展现出的令人鼓舞的临床疗效，它也被寄希望于成为攻克癌症的「终结者」。
2011年，诺贝尔生理学或医学奖颁给免疫疗法。2013年，免疫疗法被《科学》杂志评为年度十大科学突破之首。美国政府的抗癌「登月计划」重点支持该领域，英国癌症研究会也发文表示，未来免疫疗法有望取代化疗成为癌症的标准疗法。全球范围内似乎刮起了一股肿瘤免疫治疗的创业浪潮，数以百计的生物制药公司正兢兢业业地研究着免疫反应中的每一条通路和每一个靶点，期望找到各种各样的突破口。
在中国政府鼓励创业创新的大背景下，国内药企的实力也不容小觑，相关研究捷报频传，国内IO药物上市指日可待。并且，随着全球大健康市场一体化进程的不断推进，国内外药企已达成多项战略合作，无疑又为这一市场注入了一针强心剂。
不忘初心，方得始终。肿瘤药物研发的出发点永远都是造福患者。但近期国际肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布了一项PD-1联合靶向药物治疗引起高危毒副反应的数据，《柳叶刀》杂志也专门发表了评论文章，提醒全球的医生和患者要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎——这类副作用的病死率极高且目前缺乏公认有效的治疗手段。
    如何在确保药物有效性的前提下，尽可能地降低毒副反应，切
实做到延长患者生命、提高患者生活质量，是确保这一领域健康可持续发展的关键。虽然人类抗击肿瘤的事业，依然任重而道远，但是免疫治疗给了我们莫大的希望。
7、会议花絮
上篇推送中提到的两家药企，分别是默沙东和施贵宝。两家的PD-1抗体，目前是市面上销售最多的，他们的适应症也在不断扩展。在同质性药物不断推出的情况下，如何在市场上占领更多的份额，也是各家药企发力的重点，因此各自在宣传方面都下了很多功夫。

大型药企市场部的宣传视频，一定是由实力强大的特效动画工作室制作的，或者自己本身就拥有强大的制作团队，否则很难解释，为什么他们的每个宣传视频都是那么地令人脑洞大开。
自然界的蛋白和DNA都是没有颜色的，下面这些图片中所展示的各种彩色的图画，只是为了方便区别不同的染色体、蛋白质和细胞。
这里可以跟各位分享的是，学术文章的投稿，数据很重要，但是图片更重要。如果能制作出比较直观漂亮的图片，可以对文章加分不少。如果你的文章有幸被选为封面文章，那图片更是要好好地制作和展示一下。所以能做好科研的朋友，一定是十八般武艺样样都懂。不过，精通倒是不必，因为画宣传图这种专业的事还是交由专业的设计师来做比较好。

某药企的宣传展台上的示意视频

药企的宣传展台上的3D视频

百济神州的展台：
癌症没有国界，我们也一样。满满的情怀。

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「悠“游”ASCO」DAY 5：中国声音
AIOncology  2018.6
公众号：AI-Oncology             关注

大家好，我是游明亮，新加坡国立大学医学院博士/新加坡癌症科学研究所博士后，现任杭州认知医学部总监，专注于肿瘤学、精准医学、医疗大数据、医疗人工智能技术等方面的研究和应用。
北京时间5月31日，我来到了美丽的芝加哥，未来一周内将全程参与2018 ASCO年会，并通过微信平台与大家交流，以肿瘤研究从业者的身份，从大洋彼岸为各位带来本次会议的最前沿资讯，以及我个人的心得体会。期望与大家分享交流，相互学习，共同进步。
1、前言
ASCO第五天，大会已经接近尾声。
我留意到，2019 年 ASCO 大会的举办时间是5月31日到6月4日。特提醒大家一定要 Save the Date，注册时间已经公布，是在今年的 10 月 24日。时间过得很快，今天会议一结束，大家就该期待明年了。未来的一年，希望依然持续不断地有激动人心的成果发布，来帮助人类加深对癌症的理解，并最终推动临床诊疗事业的继续前进。
突然想到，现在互联网这么发达，如果只是为了简单的信息交流和知识互通，线上会议就可以实现这样的效果，甚至更方便。这种把全世界各地的专业人士，在相同的时间，聚集在相同的地点，进行面对面的沟通，所追求的就不仅仅是信息的交流，更多的是人们之间情感的交流。我们从繁忙的临床工作中抽出时间来参加会议，与来自世界各地的同道和老朋友沟通交流，为人类抗癌事业的进步与发展共谋良策，实在是有意义之极的事情。

2019年ASCO会议的信息
突然回想起过去一年，经常被提及的一个问题「人工智能是否能取代人类医生」，我想这个命题本身就不成立。
医生在整个临床诊疗实践的过程中，不仅仅充当提供治疗方案这么简单的角色，医疗也不仅仅是一个结果。看病，是有温度的。想起爱德华.特鲁迪奥(E.L.Trudean)医生的话：医生经常做的事情是「偶尔去治愈，常常去帮助，总是去安慰（To cure sometimes；To relieve often；To comfort always）」。
癌症治疗的道路上，遇到一位好医生非常重要。肿瘤科大夫其实是最能体会「治愈、缓解、安慰」的人，因为肿瘤的治疗，很多时候已经不是医生所能掌控的事情。每个临床肿瘤医生，都会因晚期患者的离去而感到深深的无奈，他们无不拥有非常强大的内心。但是，他们拥有更强大的动力，去为患者探求更好的治疗方案。在这里，向每个奋战在一线的肿瘤医生致敬。

偶尔去治愈，常常去帮助，总是去安慰
接下来，我会重点挑选本次ASCO大会上最激动人心的几个研究进展，其中包括我们中国学者的书面汇报内容，为大家进行分享。

每天路过ASCO Daily News的位置，
我都会习惯性地拿一份Daily回去，
看看还有哪些精彩的内容。
2、常见癌症突破性进展
一、乳腺癌
6月3日的ASCO会议和《New England Journal of Medicine》期刊，同时发表了一项具有里程碑意义的研究，让大家重新思考「癌症患者是否需要接受化疗」。数据显示，基于肿瘤基因测序，大多数最常见的早期乳腺癌患者可以不必化疗。
21基因检测（21-gene breast cancer assay）是一种研究多年的基因检测，囊括患者乳腺肿瘤样本中的21个基因。研究人员依据基因表达水平给肿瘤“复发概率”进行0-100的打分。既往的研究表明，10分以下的患者复发概率低（2%），低风险的患者不能从化疗中获益同时毒副作用较强，故不建议接受化疗，而25分及以上则复发概率大，需要接受化疗。本次的The Trial Assigning Individualized Optionsfor Treatment (TAILORx) 研究重点分析了大多数处于11-25分的女性，共招募了10273名患有常见乳腺癌类型的女性患者（激素受体阳性、HER-2阴性且未扩散至淋巴结），其中有69%（6711）的患者在21-gene测试中取得了11-25分。这些患者被随机分配接受两种治疗方案：先化疗后激素治疗、仅激素治疗。研究人员会记录患者治疗期间包括无癌、局部复发、远端转移以及整体生存率等指标。结果显示，对于11-25分的女性患者（尤其是50-75岁），化疗组和未化疗组之间并没有显著差异。对于50岁以下的患者而言，当基因检测分数≤15时，两种治疗方案同样没有明显区别。对于更年轻、基因检测得分在16-25之间的患者，接受化疗的效果比不接受略好。研究者表明，这项研究会对病人和医生产生巨大的影响。它会大大增加那些在不影响治疗结果的情况下放弃化疗的患者数量。这个研究结果也有可能被写进乳腺癌治疗的指南，影响临床肿瘤医生的治疗决策。

DOI: 10.1056/NEJMoa1804710
二、胰腺癌
一项评估mFOLFIRINOX方案对比吉西他滨用于胰腺导管癌术后辅助治疗疗效的国际多中心随机对照III期临床试验。（PRODIGE 24/CCTG PA.6试验，NCT01526135）
Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas.

在转移性胰腺癌中，当患者身体情况较好时（PS≤1分），采用FOLFIRINOX方案较吉西他滨用于一线治疗时效果更好，故研究团队进行了一项mFOLFIRINOX方案用于术后辅助治疗的临床试验。mFOLFIRINOX方案为改良型FOLFIRINOX方案，具体方案为：奥沙利铂 85 mg/m2 + 亚叶酸钙 400 mg/m2 + 伊利替康 150 mg/m2 D1，联合 5-FU 2.4 g/m2 超46小时维持治疗。
患者的入组标准为：年龄18-79岁经病理证实为胰腺导管癌，接受过R0或R1切除手术且术后21-84天内，PS评分0-1分，充分的血液及肾功能，无缺血性心脏病。患者进入研究后随机进入A组（吉西他滨组）和B组（mFOLFIRINOX组），A组患者接受6周期吉西他滨D1、8、15的28天方案，B组患者接受12周期的mFOLFIRINOX的2周方案。研究主要终点是DFS，次要终点为OS，MFS（无转移生存时间）和毒副反应。
从2012年4月到2016年10月，77个中心共入组493例患者，其中A组246例，B组247例。研究经30.5个月中位随访时间的数据分析，结果显示A组和B组的中位DFS时间分别为12.8个月 vs 21.6个月，中位OS为34.8个月 vs 54.4个月，中位MFS为 17.7个月 vs 30.4个月。结果表明相较于吉西他滨，mFOLFIRINOX方案可显著提高DFS、OS及MFS，且安全性在可控制范围内。
胰腺癌一直被医学界称为「癌症之王」。因缺乏有效的治疗方法，该癌种的预后非常差，五年生存率小于1%。但此研究提出的化疗方案，竟能延长患者生命长达20个月，这一研究结果，对于临床医生来说是非常震撼的。研究人员们下一步将继续探索化疗的最佳时机，以了解患者是否可以在手术前接受化疗，缩小肿瘤，从而降低肿瘤微转移的风险，提高肿瘤被手术彻底切除的概率。
三、肝癌
一项评价雷莫芦单抗对比安慰剂用于对索拉菲尼治疗后进展并表现出高AFP血清水平的晚期肝细胞癌二线治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。（REACH-2研究，NCT02435433）
REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib.
雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。该药物已被美国和欧洲批准用于化疗无效或化疗后仍有进展的胃或胃食管腺癌，以及非小细胞肺癌的治疗。
肝癌是一种典型的富血管肿瘤，在肝癌的发生发展过程中，肿瘤血管发挥了非常重要的作用。因此目前肝癌的靶向治疗都是围绕抗血管生成进行的，抗血管生成治疗是肝癌临床实践治疗中非常重要的策略。
REACH试验是针对索拉非尼治疗失败的肝癌病人，对比Ramucirumab与安慰剂之间二线治疗疗效差异，该试验没有获得预期的结果，但是其亚组分析显示，AFP超过400ng/ml的患者可以从Ramucirumab的治疗中获益。因此研究团队在这基础上开展了REACH-2试验。
REACH-2试验共入组患者292例，以2：1的比例随机分配至试验组（n=197）和安慰剂对照组（n=95），患者予雷莫芦单抗（8 mg / kg）或安慰剂Q2W加最佳支持治疗直至疾病进展或不可耐受。本次ASCO报道的研究结果显示，对比安慰剂组，试验组的OS及FPS均有显著改善（中位OS 8.5个月vs7.3个月 p = 0.0199，中位PFS 2.8 个月vs 1.6 个月 p <0.0001），两组的疾病控制率分别为59.9％（试验组）和38.9％（对照组），p = 0.0006。
与安慰剂相比，雷莫芦单抗无论在总生存还是无进展生存时间上都为患者带来了获益，且安全性与耐受性均良好。这进一步证明了肝癌的二线治疗中，以大分子的单克隆抗体进行抗血管生成治疗，可以取得有临床意义的生存获益。且本研究是首个对肝细胞癌患者进行生物标志物细分后取得阳性结果的试验。
3、中国研究者
近10年来，随着我国医学研究的飞速发展，中国研究者在ASCO舞台上发出的声音也越来越大（公布了许多重磅研究成果），在全球肿瘤诊疗领域所扮演的角色也越来越重要。本届ASCO大会，也不乏中国研究者的身影：有6项研究入选大会的口头报告，另外还有12项Poster Board。下面将为大家重点介绍两项中国学者的研究成果。
一、改良FOLFOX6联合或不联合放疗新辅助治疗局部晚期直肠癌患者：中国FOWARC多中心随机临床试验结果（FOWARC研究，NCT01211210）
Modified FOLFOX6 with or without radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: Final results of the Chinese FOWARC multicenter randomized trial.
研究背景：
FOWARC试验比较了FOLFOX6联合或不联合放疗与5-FU化放疗在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的疗效。早期次要终点的第一个结果已经公布（Deng等，JCO 2016）。在这里，我们提出3年的主要终点，无病生存率（DFS）。
研究方法：
2011年1月至2011年2月间，距离肛门边缘12厘米，临床II-III期的直肠癌患者被随机分配接受5-FU放射治疗（RT）（FU-RT治疗），或者接受mFOLFOX6和RT治疗（FOLFOX-RT组），或接受4-6周期mFOLFOX6单独治疗（FOLFOX组），如果需要可以进行围手术期放疗。主要终点是3年时的DFS，定义为从随机分组到不完全手术切除、局部或转移性复发或死亡（以先发生者为准）的时间间隔。

研究结果：
共有495名患者被按照1：1：1的比例随机分配到三组。有418例患者接受了随访并服从了治疗方案，FU-RT组130例，FOLFOX-RT组142例，FOLFOX组146例。局部复发率分别为10.0％，8.5％和8.9％。在中位随访时间45.2个月后，FU-RT组35例患者发生了DFS相关事件，FOLFOX-RT组37例患者（HR 1.031,95％CI 0.657&#12316;1.620），FOLFOX组41例（HR 0.960,95％CI 0.615至1.497）。 FU-RT组的三年DFS率为76.4±3.8％，FOLFOX-RT组为77.8±3.5％，FOLFOX组为75.7±3.6％（P = 0.961）。三年OS在FU-RT组为93.7±2.2％，FOLFOX-RT组为92.0±2.3％，FOLFOX组为92.2±2.3％（P = 0.961）。
结论：
FOLFOX联合或不联合放疗并没有显着改善晚期直肠癌患者的DFS。然而，与标准FU-RT相比，FOLFOX单独使用似乎具有相同的局部复发率、3年DFS和3年OS。
在这里不得不提一下中山大学附属第六医院（也是广东省胃肠肛门医院）的创院院长和学科带头人、中山大学常务副校长、中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组组长、广受业界尊敬的汪建平教授。现任院长兰平教授，是美国外科医师学院院士。他们所带领的胃肠肛门专科，拥有博士导师8人，硕士导师24人，高级职称者近50人。设置专科床位700张，是国内乃至世界最大的胃肠肛门医院，拥有国内最高水平之一的结直肠癌会诊诊治中心，开设了华南地区首家直肠癌联合诊治中心和炎症性肠病联合诊治中心、便秘会诊中心。
其实在2015年ASCO大会上，FOWARC研究的初步结果已经被选为口头报告，并入选年度最佳研究（Best of ASCO）。经过3年的随访，在本次大会上公布研究的长期生存随访结果，也是今年ASCO消化道肿瘤领域唯一的一项中国口头报告。中六的杰出成果是非常励志的，因为该院正式挂牌中山大学附属第六医院才11个年头（6月6日挂牌）而已。一群有理想的临床医生秉承着守真的院训，非常扎实地在推进肿瘤基础和临床研究。这让我想起了去年到中山六院结直肠癌的MDT门诊进行学习的时候，看到放疗科郑坚主任很耐心地跟患者解释是否要进行放疗，放疗的具体过程等等。郑主任解释地非常清楚，让患者非常安心。从很多细节中，可以看出中山六院全心全意为患者服务的态度。中山六院的这个研究结果对于提高患者生活质量（比如肛门功能的保护和生殖功能的保护）以及减轻经济负担，均有重要意义。
二、达克替尼（daco）vs. 吉非替尼（gef）治疗晚期非小细胞肺癌的一线治疗（ARCHER 1050）：最终总生存（OS）分析（ARCHER 1050研究，NCT01774721）
Dacomitinib (daco) versus gefitinib (gef) for first-line treatment of advanced NSCLC (ARCHER 1050): Final overall survival (OS) analysis.

研究背景：
正在进行的III期ARCHER 1050研究中，daco vs. gef一线治疗显著改善了表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期，缓解持续时间，至治疗失败时间等主要研究终点（Wu等，Lancet Oncol，2017）。
研究方法：
新诊断的IIIB / IV期或复发性NSCLC患者，有EGFR突变（外显子19del或外显子21L858R±外显子20T790M）且没有中枢神经系统转移，被随机分配为1：1的组别，分别口服daco 45mg/天或口服gef 250毫克/天。并根据种族和EGFR突变类型对患者进行分层。
研究结果：
截至2017年2月17日，中位随访31.3个月，共发生220例死亡（48.7％），其中103例（45.4％）发生在daco组（n=227）,117例（52.0％）在gef组（n = 225）。与gef相比，Daco组OS显着改善（HR 0.76; 95％CI，0.582-0.993；双侧P = 0.044）。daco组中位OS（95％CI）为34.1个月（29.5-37.7），gef组为26.8 mo（23.7-32.1）。daco组30个月的生存率为56.2％，gef为46.3％。
研究结论：
在晚期EGFR突变阳性NSCLC的患者中，Daco是第一个在III期临床试验中显示出与标准治疗TKI抑制剂相比OS显着改善的药物。 Daco应被视为这些患者的标准治疗选择之一。
这个研究是由莫树锦（Tony Mok）教授和吴一龙教授带来的，二代EGFR TKI 达可替尼（dacomitinib）属于不可逆的EGFR 抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR TKI，但因为作用范围较广，副作用也相对更大。
这个研究也是首次出现了二代TKI与一代TKI相比有明显的PFS和OS双获益的Ⅲ期研究。达可替尼可以成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的一个选项。莫教授和吴教授确实是好搭档，从一代EGFR TKI合作到现在，把西方国家刚开始不怎么重视的EGFR TKI研究做的非常透彻和成功。EGFR-TKI小分子靶向药上，中国两岸三地以及包括日本在内的亚洲人，贡献了非常大的力量，因为EGFR敏感突变在亚洲人群中非常高，也正是这个原因， EGFR基因突变这一类的研究让中国学者能够展现自己的实力。在新药的临床实验上，中国团队还是具备领导能力的。期待中国的药企能够更加给力，下次，中国的临床肿瘤学者用中国新药的临床数据来ASCO进行交流。
4、会议花絮
肿瘤诊疗和新药的研发，是产业链上下游一起协作的结果，比如从诊断到治疗，从基因检测到临床试验，各个环节的配合越来越重要。本次大会的很多摘要，都出自公司和医院的合作项目，基因检测公司、CRO公司和医疗数据分析公司都积极地参与了进来。
接下来，我就简单梳理下，在肿瘤诊疗和新药研发的流程中，还有什么类型的企业也发挥了重要的作用。

首先，肿瘤的诊断和治疗指导，越来越多地需要基因检测的介入。基因测序产业的上中下游，分别为测序仪生产商、测序试剂耗材生产公司、基因捕获试剂生产公司（设备端）；测序服务公司、生物信息公司、基因检测公司、第三方检验所（服务端）；最具市场潜力、也是技术应用最集中的应用端，即各大医院、体检机构及大众消费领域。其中技术壁垒最高的，就是测序仪生产商。目前，国内外的测序公司中，除了华大基因通过收购 Complete Genomic可以自主研发测序系统之外，其他公司的技术平台大多数是基于Illumina和 Life Tech（被Thermo Fisher在2013年收购）的技术。
鉴于国内市场的需求越来越大，中国必须要掌握这样的核心科技，国家也鼓励在这方面加大投入。2018年4月，深圳瀚海基因完成2.18亿元人民币的A轮融资，重点用于建设全亚洲第一条第三代基因测序仪及配套试剂生产线。而瀚海基因已于2017年，成功研发出亚洲第一台具有世界领先水平的第三代单分子基因测序仪样机，该设备拥有核心自主知识产权。

在基因检测和诊断服务方面，目前国内是百家齐放，在美国也是存在一样的情况。Quest就是美国最大的第三方诊断检测公司，跟国内的金域检验一样，为医院提供第三方的基因检测服务。

药物研发还需要有临床前CRO、临床CRO公司和SMO公司的参与。这些公司中，体量比较大的是昆泰（现在的IQVIA），Covance， PPD等。刚从美国退市回A股上市的药明康德，是国内最大的CRO公司。而药明康德旗下的津石、泰格医药旗下的思默及昆泰旗下的昆拓，均为国内较大的SMO公司。
临床研究有了CRO及SMO的加入，可从试验设计、中心选择、患者招募、试验质控及数据分析等全方面提供助力。CRO公司也有细分，比如中美管科Crownbio就是专注做肿瘤临床前试验用的老鼠模型的，注册在美国，但实验室研发中心都在中国。这也是目前国际上最大的PDX小鼠模型库，公司业务发展非常好。
国内的众多CRO及SMO公司，已经承接了大量海外新药的辅助研发工作，积累了大量的经验。相信中国的新药研发事业，在这些公司的助力下能够迅速驶上快车道。让我们期待更多的中国新药能在未来的ASCO会议上亮相。

预告：
关于肿瘤诊疗的产业信息，如果时间允许的话，真的可以聊上三天三夜。我们今天就点到为止，以后的推送中，会与大家继续分享。
ASCO的系列报道，就到这里结束。明天，我们会整理本次到芝加哥参加ASCO大会的行程花絮，包括出行篇、住宿篇、景点篇、美食篇等等。内容非常精彩，敬请期待。

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