主动轮换的想法-轮换的本质，联合用药：易+184/9291

转自：荷花池荒岛

Dacomitinib(PF-00299804，达可替尼， 药商：Pfizer)　

PF-00299804是美国辉瑞公司作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）的不可逆的TK抑制剂，作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4。

备注一：
299804是游离碱。临床剂量：非正版剂量=1：1。

剂量和给药方法：最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）。

半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

备注二：
常见副作用：腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

副作用处理
1.腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。注：易蒙停的使用易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
2.皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
3.肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
4.心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
5.胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
6.恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
7.便秘：火龙果、杜密克等。
8.腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
9.口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
10.甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
11.呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
12.厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
13.体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
14.消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。


备注三：
药物相互作用：

299804是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。

同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）包括阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，葡萄柚或葡萄柚汁等。强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）包括利福平[rifampicin]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），烟草和酒精等。

备注四：
装药说明
1.胶囊可用普通胃溶胶囊（0号胶囊比较大，如果病人吞不下，可换成小号的）
2.辅料可用药用淀粉（预胶化淀粉），辅料质量是达可替尼的2倍以上即可。作用：促进药物吸收，加快溶出速度。
3.筛子可用50-60目的筛子，作用：过滤掉粗颗粒，混合更加均匀。
4.天平可使用0.001g电子天平，当然0.0001g电子天平更好。


  ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-3-1.html

备注五：
299804和特罗凯的比较：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753918  
                                   http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_880407488.htm

备注六：
Pfizer2014年1月27日关于299804试验结果的声明：http://www.pfizer.com/news/press ... ll_cell_lung_cancer

备注七：病友反馈
•手脚皮肤裂、甲沟炎、脚后跟疼、腹泻、嘴角鼻内发炎。
•肝功能不好了，转氨酶上去了，人没有力气。
•影响睡眠，皮肤溃烂，血压高，皮疹，腹泻。
•感觉浑身无力，说一会话就要躺下来休息。       //乏力可能跟心脏毒性有关，抑制HER2会有心脏毒性。 seacat
•主要是口腔溃疡，其它都很轻微，大概吃是10天左右口腔溃疡就比较严重了。
•尿路感染，食欲不振，胃痛、胃痉挛，心慌，皮疹。除了胃痛厉害之外，其他副作用比较小。


   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-1-1.html

备注八：
Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, gefitinib and erlotinib, are effective therapies against mutant non-small cell lung cancers (NSCLCs). Treatment is limited by the development of resistance in part explained by the gain of a secondary EGFR mutation,T790M, at the gatekeeper residue. Irreversible EGFR inhibitors, including PF00299804, are effective in vitro and in vivo against EGFR mutant tumors that contain EGFR T790M and are currently under clinical development. In this study we generate models of resistance to PF00299804, using cell lines with EGFR T790M, and demonstrate that the PF00299804 resistant models develop focal amplification of EGFR that preferentially involves the T790M-containing allele. These PF00299804 resistant cell lines remain dependent on EGFR for growth as downregulation of EGFR by shRNA compromises their viability. We demonstrate that resistance to PF00299804 arises, at least in part, through selection of a pre-existing EGFR T790M amplified clone both in vitro and using a xenograft model in vivo. Our findings demonstrate that EGFR T790M is a common resistance mechanism to both reversible, and when amplified, the irreversible EGFR kinase inhibitors further emphasizing the need to develop more potent therapies against EGFR T790M. The findings can be used to guide studies of patient tumor specimens from ongoing clinical trials of irreversible EGFR kinase inhibitors.
。。。。。。
In lung cancer, EGFR T790M is the most common mechanism of acquired resistance to gefitinib and erlotinib and typically emerges within 9-13 months after initiating therapy(Inoue et al., 2006; Mok et al., 2008; Sequist et al., 2008). However, very little is known about how cancers that developed a gatekeeper mutation after treatment with gefitinib or erlotinib develop acquired resistance to second generation kinase inhibitors. In this study we used EGFR T790M lung cancer as a model to determine how resistance develops against agents aimed specifically at targeting the gatekeeper resistance mutation. Our findings suggest that although irreversible EGFR inhibitors may be transiently effective against cancers harboring EGFR T790M (Figure 1D), clones harboring amplified EGFR T790M will rapidly emerge in vitro and in vivo through selection of pre-existing EGFR T790M amplified or high expressing clones (Figures 5 and 6) leading to clinical drug resistance. These observations provide , mechanistic insight into the origins drug resistance to EGFR targeted therapies. Amplification of the gatekeeper mutation containing allele is a unique mechanism of drug resistance and has not previously been described for other kinase inhibitors targeting drug resistant forms of mutant oncogenes.
。。。。。。
   ---http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859699/

备注九：
However, all current irreversible inhibitors are less potent in cell line models harboring EGFR T790M compared to those with an EGFR activating mutation alone (Figure S1) and at clinically achievable concentrations, these agents do not inhibit EGFR T790M in vitro. Since the ATP affinity of EGFR T790M is similar to WT EGFR, the concentration of quinazoline-based EGFR inhibitors required to inhibit EGFR T790M, will also effectively inhibit WT EGFR. In patients, this concurrent inhibition of WT EGFR, results in skin rash and diarrhea, and limits the ability to achieve plasma concentrations sufficient to inhibit EGFR T790M. As a consequence the clinical efficacy of the irreversible EGFR inhibitors CI-1033, HKI-272 and PF00299804 has been limited, especially in gefitinib/erlotinib resistant NSCLC patients, and the dose limiting toxicity has been diarrhea and skin rash.
    ---http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879581/

备注十：



T790M-Mediated resistance.PNG (104.68 KB, 下载次数: 7)

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2014-5-5 08:35 上传

转自：gd父爱如山

1、确诊癌症初期各种问题的释疑：    http://www.yuaigongwu.com/thread-973-1-1.html  2、对癌症进一步的认识：    http://www.yuaigongwu.com/thread-12705-1-1.html  3、如何开始靶向药治疗和后续换药：    http://www.yuaigongwu.com/thread-8694-1-1.html  4、出现各种的药物副作用如何应对：    http://www.yuaigongwu.com/thread-6382-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-8694-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-4789-1-1.html           (admin的帖)  5、购药和加工的具体问题：    从各版版主或病人处请求各QQ群的群号，然后进入群里请      教各病友。  6、关于骨转的治疗(平安帖、老马帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-1253-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-4934-1-1.html  7、靶向药选择目录和剂量(老马帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-12811-1-1.html  8、靶向药大全及标靶检测(平安帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-7797-1-1.html  9、常用靶向药的靶点总汇(bluest帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-4108-1-2.html  10、常见肿瘤急症的诊断与处理(平安帖)    http://www.yuaigongwu.com/thread-9973-1-1.html  11、肺癌病人肺部感染专题(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-6476-1-1.html  12、癌症疼痛治疗指南（老马帖）     http://www.yuaigongwu.com/thread-5046-1-1.html  13、静脉血栓(平安帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-7001-1-1.html  14、化验单全面解读(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-11818-1-1.html  15、癌症病人腹泻的治疗指南(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-4815-1-1.html

5.2 间歇用药

(本文参考与癌共舞论坛“elexujx”帖子。)

轮换用药的最终目的就是要想办法解决耐药的问题，其思路是用靶向药A打击团伙A，然后用靶向药B打击团伙B。但不同时出击。因此在打击团伙A时，特地给与了团伙B喘息机会，重整旗鼓，东山再起。通过轮流打击，每个团伙虽然小日子不太舒坦，还都能生存下去。生存压力减轻的直接后果就是A与B轮流坐庄，向外流窜(远端转移)的意愿不强烈，产生新耐药突变(团伙C)的动力不足。

对于轮换法，从原理上讲，当：(1)同时存在两个主导肿瘤生长的驱动因素像EGFR的外显子18、19和21位点的突变、EML-ALK融合基因、cMET扩增、HER2扩增或突变、VEGFR过表达等；(2)又有相对应的靶向药，轮换法就具备了实施条件。比如憨豆先生有EGFR突变(团伙A)，同时VEGFR有3+的高表达(团伙B)，前者对TKI如易瑞莎敏感，后者对血管生成抑制药物如阿西替尼敏感。两大类靶向药的轮换，维持了近10年的带瘤生存。

而对于不具备实施轮换法的两个条件时，也即只有一个驱动突变基因，或者对另一个驱动突变基因无药可用时，该如何用药呢？

从生物进化理论出发，我们用一个简单的比喻来进行说明：不管肿瘤里有多少个山头团伙，简单分为TKI非耐药与耐药两个团伙。我们要做两件事。第一，当TKI非耐药团伙占优时，始终保持其优势地位，切不可过度打压。第二，当TKI耐药团伙已占优时，用尽一切方法包括化疗将其打压，直到肿瘤对TKI恢复敏感，然后万分小心地维持着。我们的目的非常明确，给非耐药肿瘤细胞足够的生存空间与环境，使得耐药肿瘤细胞始终被压制着。也就是，扶植相对容易控制的团伙来压制不易控制的团伙。

那么，怎样才能维持TKI非耐药肿瘤细胞的优势地位，同时又不让其失控疯长？

靶向药给药剂量越大，给肿瘤细胞的压力就越大，肿瘤细胞进化的驱动力也越大。根据生物进化论，靶向药带来的生存压力越大，耐药肿瘤细胞脱颖而出的机会也越大。适当地减少用药剂量，给非耐药肿瘤细胞生存空间与环境，非耐药肿瘤细胞就会与耐药肿瘤细胞竞争有限的资源，间接抑制了耐药细胞的进展步伐。

基于此，不管肿瘤已进展到怎样地步，根据之前TKI用药的效果，来确定本月的给药剂量。以肿标(CEA等)的升降为参照。如果过去用足量一个月肿标降20%，完全空窗一个月肿标升20%，那么，本月可以试着将给药总剂量减20-50%。一个月后若肿标仍然稳定或有所下降，继续将给药总剂量减20-50%。如此不断调整剂量，直到找出保持肿标稳定的最小给药剂量。最小给药剂量，带给非耐药肿瘤细胞的生存压力也随之降到了最低。这，就是适应性用药的思路。

以剂量递减为核心的适应性用药，还可进一步分成减量间歇用药与减量连续用药。

减量间歇用药指吃几天正常剂量然后停几天。减量间歇用药可以是足量两天然后空窗两天。当然也可以足量N天然后空窗N天。广而化之，给药N天空窗M天。理论上N、M可从1到30。但实际上不建议N、M大于6天。因为我们要充分考虑到靶向药的半衰期(血液中浓度降至最高峰值的一半所需时间)。半衰期长的适合采用减量间歇给药，半衰期短的适合采用减量连续给药。比如，凡德他尼半衰期长达5天，因此完全可以吃一天停一天甚至吃两天停两天，血液中浓度变化很小；而抗血管靶向药半衰期都较短，显然应该采用减量连续给药。如果采用吃两天停两天，停用的第二天基本上就成空窗了。而对于易瑞沙(吉非替尼)，其半衰期为41个小时，接近两天的时间，如果采用吃一天停一天的减量间歇用药法，其空窗期也就是7个小时，问题不大，应该可以一试。

其时，对晚期患者，完全治愈是不太可能的。带瘤生存，才是我们应当追求的。所以，不管肿瘤多严重，我们第一要的是病情稳定。稳定就是胜利。长期稳定，癌症就真的成了慢性病。从稳定的目标出发，不必追求每个月肿瘤标志物（肿标）下降。将给药剂量减到能保持肿标稳定，就是成功！

每个人的个体是有差异的，用药情况也是千差万别，别人用这个药，用这个方法是有用的，但对你来说就不一定有效果。因此，在治疗过程中要突出一个“试”：敢于试药，敢于采用不同的方法。只有亲自试过了，才知道这个药，这种方法对你是不是合适。

希望自己能“试”成功！

学习了。我父亲只有EGFR的21号突变，刚开始吃易，还不知道有效否

摘自草船借箭文章
CO-1686（又名Rociletinib）作为第三代EGFR靶向药，对于吃特或者易因为T790突变引起的耐药患者，有效率和PFS大致和9291相差不多：每天吃1000毫克的患者的总有效率（ORR）为60%，其中疾病控制率（DCR）为90%，平均PFS是8个月，从前没有过脑转患者的PFS是10.3个月。
1686对于T790阴性引起耐药患者，有效率和PFS明显优于9291，有效率高达37%，PFS也超过半年。（相比之下，如果T790阴性，9291的有效率只有大约1/5，PFS差不多只是3个月）：
1686的副作用包括高血糖、腹泻、疲劳、恶心、没有食欲、QT间期延长、痉挛、呕吐、减轻体重、白内障等。其中最主要的副作用是高血糖，在每天1000毫克的患者中，17%有3级或者4级的高血糖副作用。在119例服用1000毫克患者中没有发现一例ILD（间质性肺炎），但在总人数456个患者中，ILD的概率是1.5%。
鉴于以上情况，1686的推荐剂量是每天服用1000毫克，分两次服用，饭后30分钟内完成。
1686包含IGF靶点，这可能是它对T790阴性患者的有效率高于9291的原因。1686和9291都包括EGFR和T790靶点，但1686应该没有HER2靶点，而9291对HER2有一定作用。
1686和9291的耐药机制不完全一样，1686耐药后的选择除了试9291外，自然也包括1686联PD1/PDL1或者MEK、MET、VEGF靶点的抑制剂。目前，的确有人在1686耐药后吃9291有效，也有人9291耐药后吃1686有效，但具体有效率到底有多少，谁也不知道。有一定可以肯定：假如特、易耐药，而T790又是阴性，如果经济上能够承受，1686肯定优于9291。相反，如果耐药是T790阳性引起，9291则优于1686。
1686和9291一样有一定的入脑能力，可能和特类似。

以下全文摘自“dai03"

开此贴实在是因为9291耐药的帖子太少了，而且跟的人不多，真心想为自己也为病友们积累一些信息。所以从 我自己开始。

9291是EGFR-TKIs耐药的首选，然后9291的耐药机制和耐药后的用法了解的人甚少。连我们的主治医生都说9291是最后一线希望，对于我们，永远都活在最后一线希望中！

很多病友说，有没有9291耐药后吃什么药说明，很多病友可能根本看不懂也没有那么多时间看理论的分析，那么我就抛砖引玉，把我所了解的用药方法跟大家概况一下：

大部分人9291耐药后会有几种选择：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。

3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼

4、联合阿法替尼

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。

现在来说说具体理论：

以下摘自《AZD9291的耐药机制在何方？》http://www.yuaigongwu.com/thread-23436-1-1.html

AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。

当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代

EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学

改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。

了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新

一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

以下摘自《EGFR独立的 AZD9291耐药机制》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... p;extra=&page=1

研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生

T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。

以下摘自《关于9291耐药之后C797S与T790m反式存在》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联

合三代同样敏感，否则，另一种还无解。（参考附件的英文文献和图片，英语好的可以帮大家翻译翻译）

病友分享：

以前一篇文章里的
“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，
发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后，
6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，
4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”



15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特
5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？

4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击

摘自《19突变和21突变区别及治疗启示》http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=25247

* 19突变与21突变的区别：

1）-19突变平均耐药期长过21突变（往往吃靶向长久不耐药的，21突变是旁观和鼓掌者 ）  
2）-19突变T790获得性耐药远远高于21突变，21突变Cmet获得性耐药可以占据50%，甚至更高比例（预估）
3）-19突变耐药后，再化疗，药敏恢复的机率也高于21突变  
4）- 在4002此药的敏感度表现上面，21突变比19突变具有非常明显的优势  
5）-很奇怪，实战中19突变VEGFR有表达的机率高于21突变患者
6）-21突变在凯美纳和特罗凯的敏感度上，强于19突变，相反易瑞沙敏感度上就远不如19  
7）-还有一个正在观察中的看法，21突变在轮换过程中，短暂性的脱靶机率高于19突变  
8）-21突变存在更多的CMET原发耐药，19突变却很少见  
9）-当然，30%比例的21突变861Q显子突变类型的，在对2992的敏感度上，远远高于19突变  
10) 特罗凯或凯美纳药物分子更容易比易瑞沙与21突变的蛋白结合，所以，19突变的，不要轻易把正在吃的易瑞沙更换成特罗凯或者凯美纳，有脱靶进展的风险。而21突变正在吃易瑞沙的，更换成特罗凯或凯美纳或许是更佳的选择   

摘自《草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。

也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。

摘自《各个击破：肿瘤靶向治疗耐药研究进展》   http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=22546

2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4 位患者丢失 T790M 等位基因。

没经验，但顶一下。

病友升白方法汇总：参考

1，党参黄芪煲水喝；
2，猪蹄和牛肉牛尾炖成一锅，佐料尽量少放，时间炖得久一点。
3，踏歌小兔：“牛尾汤、牛肉汤、猪脚汤、鱼鳞汤、鲫鱼汤，泥鳅汤，黄鳝汤、牛脊髓汤、鱼鳞五红汤；”
鹑蛋四个，划开，开水冲，放点蜂蜜，空腹喝；
4，鸽子蛋；
5，一路阳光：“大条党参，黄芪，还可加乌鸡炖汤——升白，扶正；”
6，果纯：“独家升白升红方：鱼鳞  红枣   桂圆  熬汤，去渣，再放枸杞、阿胶、红糖、溶解后放冰箱冷藏，香甜味美，升红升白显著。”
7，~耕~：“建议蜂皇浆，我爸化疗前后都一直在服用，白细胞一直正常。建议过一位病友用，效果也非常好。我查阅过资料，关于蜂皇浆的激素含量非常微少，无不良影响。”（正宗的蜂皇浆口感不好，酸涩；含有极少的雌激素，孩子尽量是不要吃）；
冰雪：“我化疗期间也喝了蜂皇浆6次化疗很顺就完了。”
8、食为天：“我化疗时候吃过蚕蛹，牛尾骨汤，乌鸡汤，鲫鱼汤，卤猪脚感觉不错。”
9、风：升白食疗的话，可以用党参，黄芪，枸杞子，茯苓炖土鸡。或者用阿胶膏。或者炖阿胶加陈皮喝。
10、忙里偷闲：“可以试试猪蹄加黄豆。

轮换可以，怎么轮换，哪几种药，是3种药还是5种药，还是要做足功课，我家轮换不算成功

以下转自：二师兄

Nintedanib (BIBF 1120)简介

Nintedanib (BIBF 1120)是一种有效的三重血管激酶抑制剂，对VEGFR1/2/3， FGFR1/2/3和PDGFRα/β均有抑制作用，其IC50分别为34 nM/13 nM/13 nM， 69 nM/37 nM/108 nM和59 nM/65 nM。目前EMA和FDA已经接受了1120的上市申请（适应症是特发性肺间质纤维化）

EMA accepts marketing authorisation application for nintedanib in IPF
EMA接受了nintedanib对IPF的上市申请
http://www.boehringer-ingelheim. ... _june_2014_ipf.html

U.S. FDA Accepts NDA Filing for Boehringer Ingelheim’s Investigational Nintedanib and Grants Priority Review Designation for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
FDA接受了BI的在研药物Nintedanib的新药上市申请，并且授予了其在特发性肺纤维化的优先审查资格
http://us.boehringer-ingelheim.c ... onary-fibrosis.html

靶点  VEGFR1  VEGFR2  VEGFR3  FGFR1  FGFR2  FGFR3  PDGFRα  PDGFRβ  
IC50  34nM  21nM  13nM  69nM  37nM  108nM  59nM  65nM  

从BI的资料来看，1120除了以上靶点外，还有一些额外的靶点：

附加靶点  Flt-3  Ret  Src  Lck Lyn  
IC50  26nM  35nM  156nM  16nM  195nM  


各靶点IC50值引用自以下资料：

1.体外研究        
BIBF1120对酪氨酸激酶受体如EGFR, HER2, InsR, IGF1R 或者细胞周期激酶 CDK1, CDK2 和CDK4抑制效果不大， IC50都大于1x103nM。BIBF1120强抑制VEGF-刺激的HUVEC 和VEGF-刺激的HSMEC，EC50分别为9 和 7 nM。相反，BIBF1120 作用于FaDu, Calu-6 和Hela时EC50则大到几百倍。[1]

2.体内研究        
在小鼠的Fadu 移植瘤中，按鼠体重，每千克处理100mg BIBF1120,结果显示肿瘤血管密度降低76%。BIBF1120 作用于移植瘤模型Caki-1, HT-29, SKOV-3, Calu6 和PAC-120同样有显著的抑制效果。BIBF1120已用于治疗多种癌症，包括：非小细胞肺癌，前列腺癌，卵巢癌，及结肠直肠癌。且BIBF1120目前处于二期临床实验阶段。[1]

3.激酶实验        
VEGFR-2的胞质酪氨酸激酶域克隆到pFastBac载体上，与谷胱甘肽巯基转移酶 (GST)相融合。 GST融合蛋白在SF-9昆虫细胞中表达，用重元素萃取分离法提取。HEPEX萃取液包括20 mM HEPES （pH 为7.4）, 100 mM NaCl, 10 mM ss-甘油磷酸盐, 10 mM 聚硝基磷酸单苯酯, 30mM NaF, 5 mM EDTA, 5% 甘油, 1% Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 0.1% SDS, 0.5μg/ml 抑肽素A, 2.5 μg/ml 3,4-二氯异香豆素(丝氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂), 2.5 μg/ml反式-环氧琥珀酰-L-亮氨酰-L-氨基丁烷, 20 KIU/ml 抑肽酶, 2 μg/ml 亮抑肽酶, 1 mM苯甲脒，和0.002% PMSF。谷氨酸和酪氨酸按4:1比例随机组成的聚合物作为基底物，每组50ul的反应液包括5 % DMSO, 40 mM HEPES （pH 为 7.4）, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mg/ml 聚谷氨酸/酪氨酸, 0.05% Triton X-100, 100 μM ATP, 1 μCi [γ-33P]ATP ，和 10 μl酶制剂。实验在室温下进行20分钟，最后加入10 μl 5 % H3PO4终止反应。沉淀物转移到GF/B 过滤器中，使用与96孔过滤器相配的万能采集器收集。通过闪烁计数器测定混合物的放射能。

4.临床组   

NCT Number  Recruitment  Conditions  Sponsor/Collaborators  Start Date  Phases  
NCT01684111 Recruiting  Carcinoma, Non-Small-Cell Lung  Aktion Bronchialkarzinom e.V.|Boehringer Ingelheim  2013-06  Phase 1  
NCT01907100 Recruiting  Mesothelioma  Boehringer Ingelheim  2013-09  Phase 2  
NCT01979952 Recruiting  Idiopathic Pulmonary Fibrosis  Boehringer Ingelheim  2013-11  Phase 3  
NCT02009579 Not yet recruiting  Uterine Cervical Neoplasms  Belgian Gynaecological Oncology Group; Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario; Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens; Mario Negri Gynecologic Oncology group; Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer; Institute of Cancer Research, United Kingdom  2013-12  Phase 2  
NCT01948141 Recruiting  Recurrent Non-small Cell Lung Cancer|Squamous Cell Lung Cancer|Stage III Non-small Cell Lung Cancer|Stage IV Non-small Cell Lung Cancer  Roswell Park Cancer Institute|National Cancer Institute (NCI)|Boehringer Ingelheim  2014-01  Phase 2  

5.化学数据
分子量 539.62
化学式 C31H33N5O4
CAS号 656247-17-5

6.相关信息
抗血管生成药治疗非小细胞肺癌
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）
尼达尼布（BIBF1120）联合多西他赛化疗可延长肺腺癌患者的生存期
希望获得BIBF1120的相关情况
bibf2992 bibf1120 两项肿瘤III期临床试验结果引关注

[1] Hilberg F, et al. Cancer Res, 2008, 68(12), 4774-4782.
[2] Frank H, et al. J Thorac Oncol, 2007, 2(8), S380. doi: 10.1097/01.JTO.0000283231.76336.01