蚂蚁爸爸－肺腺癌EGFR19+cMET+PD-L1-，图文并茂地纪录－更新白介素2和12

seacat 发表于 2015-3-13 13:01
很有可能，但小剂量的话体温不会很高，也不会很持久。

我家20万单位的静脉点滴一小时，无任何症状及副作用。

沉默的温柔 发表于 2015-3-9 17:24
此处补充一点：白介素2可以雾化吸入，貌似效果比静脉点滴更好！也省得跑诊所打针了，用量更是可以自己掌控 ...

网上很多，搜索白介素2+雾化吸入

看到各位勇于试验，令人佩服。香菇多糖作为危险信号是通过雾化吸入的。

我曾试过3个月香菇多糖，但疾病进展。可能有两原因，一是特罗凯可能已耐药，缺少第一信号。二是没加IL-2。看了这贴，很受启发，打算配合IL-2和有效的靶向药再试。

从探锁老师我学到了很多知识。有一点，关于出现远端转移是否免疫就耐受了，我觉得探锁老师似乎有点悲观。以下是我与探锁老师的探讨，供大家参考。

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探锁老师您好！

很长时间没有向您请教了。想问几个有关PD1/PD-L1的问题。

关于PD1/PD-L1，您提到免疫“刹车”的机理不成立。原因是看不到与其他免疫治疗结合的增效效果。但是，临床数据也显示，PD-L1阳性患者的应答率是阴性的三倍。由此是否可以认为封闭免疫抑制检查点的确有功效，暂时抑制了“分子刹车”的活性？

罗氏公司的MPDL3280A针对NSCLC患者的临床研究显示，无论患者通过IHC检测的PD-L1的状态是什么，有23%的患者对MPDL3280A具有反应。其中，肿瘤呈现PD-L1阳性（IHC 2+或者3+）的患者，46%有反应，然而在具有最高PD-L1表达水平（IHC 3+）的患者中，83%具有反应。

由于入组的大都是经过多线治疗而疾病又进展，可以认为都是晚期的。从83%的反应率，我们是否可以说绝大多数患者具有予存免疫，尽管是晚期又疾病进展。因为PD1/PDL1治疗只是松了“刹车”，并没有额外提供第一信号，第二信号，以及危险信号来启动或重新激活过继免疫应答。在此，我也对危险信号的必要性有些疑惑，希望得到探锁老师指点。

对于PD-L1表达水平不高的患者群，我认为具有予存免疫的比例应该接近具有最高PD-L1表达水平的患者群。之所以反应率低，有两个原因，一是因为肿瘤细胞PD-L1配体较少，PD-L1抗体的针对性也弱，二是予存免疫应答较弱。第二点可以这样理解，PD-L1表达水平低，意味着原本“刹车”的活性就低，然而免疫系统依然节节败退，说明予存免疫应答较弱。

在对PD1/PD-L1有反应的患者中，应当有真4期的，在晚期患者中，转移太常见了。探锁老师也提到，进入恶液质的真4期病人，也有可能通过加危险信号而咸鱼翻身的，说明真4期病人有可能具有予存免疫。并不是一旦出现新转移，就免疫耐受，走投无路了。我想这也是康来2015帖子的意思吧。

我这里只是想推论出所有的病人及家属，包括我自己，都希望见到的结论： 我们的免疫系统不会轻易缴枪，无论是多么晚期，经历多少次化疗的摧残，耐了多少靶向药，出现了多少转移灶！

楼主：探锁的心  时间：2015-03-01 15:52:15
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　　单独使用PD-1/PDL-1封闭治疗临床实验的结果的确支持对PD-1已知功能的解释（否则就不会有那么多的评论和追风了）。但是单独刹车的解释不能那个解释为什么去掉刹车的时候不能看到加速的作用这一困惑。比如说，从PD-1封闭可以在多次治疗失败后免疫“耐受”的病人中取得疗效这一结果，我们会推断免疫没有消失或者耐受，只是被PD-1/PDL-1通路暂时抑制了。那么在阻断了这条通路后，以前的那些有效的治疗（比如说化疗）就可以再次有效了吗？可是实际上的临床试验不支持这个看法。再比如，如果是因为PDL-1在肿瘤细胞上的高表达造成了肿瘤之间的免疫型与非免疫型的差别，那么封闭了PD-1之后就会启动一个类似于识别免疫原性强的抗肿瘤免疫。这时候如果手术切除了原发灶肿瘤，就应该留下一个类似在有共存/预存免疫情况下的抗肿瘤免疫在术后控制转移灶。但是奇怪的是尽管看到了在实施封闭PD-1的时候有疗效，但是如果手术切除原发灶之后并不能看到一个保存下来的抗肿瘤免疫（不能控制转移灶的建立）。
　　这些结果多少暗示除了简单的“刹车”机制，封闭PD-1通路有可能还有别的什么独立效应，或者说封闭这个通路释放抗肿瘤免疫与没有这个通路限制的情况下的抗肿瘤免疫好像不是一个东西。好像不接受其他推动。跟踪这个矛盾点，搞清楚为什么封闭PD-1通路不能与其他免疫推动相结合应该是最终能够最大限度利用PD-1通路调节剂的突破口。否则的话，仅靠拮抗PD-1/PDL-1本身的疗效还是有限的，并且基本上不能治愈肿瘤。
　　你说到在对PD-1拮抗有应答的病人当中应当有真四期的。这个我不好说，但我看到的几个文献中给出的“模范病人”还真的看着像假四期。有机会我很想看到每一个病例的具体情况。随着PD-1封闭治疗迅速走进临床应用，我想这个机会还是有的。

除了特异免疫衰竭，特异免疫耐受之外还有一种情况是特异免疫从未启动。

个体的差异非常大，现在的关键是并不能建立一个判断的金标准。目前只能根据肿瘤是否出现新的转移灶、是否出现恶液质以及原发灶的进展情况等进行逻辑推理来判断。但这种推断对明确肿瘤进展的大体的阶段和状态，然后合理选择冶疗的方案还是有很大帮助的。

抗原刺激、危险因素都有助于产生特异免疫，但最终能否产生来源于自身的体质以及运气。当患者心态好、睡眠好（免疫产生的关键）、尚能饭。在身体能承受的范围内积极尝试各种疗法，说不定某种机缘巧合就促使特异免疫加强了或者产生了。

另外郭林气功有些案例非常成功，可能是由于炼功使自身产生特异免疫的功能加强了，有些人可能加强得特别明显。当然有些人是做有氧慢跑，很多运动确实有加强免疫的作用，当然效果也是因人而异的，所以只能配合治疗用。

人体太复杂了，不轻言放弃，不停的探索，希望总是会有的。

蚂蚁您好，那您这里的危险信号并不是专指肿瘤细胞引起的危险信号，而是只要是有别的病毒或外来物入侵，如中药引发的腹泻之类的都可以算作是危险信号，都可以刺激特异性免疫从而不对肿瘤细胞失去特异性免疫吗？

云溪 发表于 2015-3-13 12:57
使用白介素2是否也会发烧?

有。文章也写了。

bzy812 发表于 2015-3-14 09:38
蚂蚁您好，那您这里的危险信号并不是专指肿瘤细胞引起的危险信号，而是只要是有别的病毒或外来物入侵，如中 ...

危险信号可以是身体自身因为外来物质而产生，又或者是直接输入身体（大家说的IL-12就是）。参考文献：http://www.nature.com/nri/journal/v3/n2/abs/nri1001.html

echo_mayi 发表于 2015-3-14 10:05
危险信号可以是身体自身因为外来物质而产生，又或者是直接输入身体（大家说的IL-12就是）。参考文献：htt ...

好的，谢谢您，还有一个问题是，现在家母易四个月，有效，如果希望连用白介素-2的话，您建议如何使用白介素-2呢，剂量和周期如何控制？

Lung Cancer：肺癌免疫治疗的回顾与展望

肺癌中关于免疫靶点抑制剂的研究非常普遍，尤其是PD-1 (细胞程序性死亡-1) 和PD-L1 (程序性死亡配体1)抑制剂。这些药物单独应用或联合应用，貌似都可能改变非小细胞肺癌的临床治疗现状。

非小细胞肺癌中免疫治疗的应用正在大规模的回归，新的数据显示其在肺癌的治疗中有非常好的前景。非小细胞肺癌中这样的治疗的需要比以往任何时候都迫切，其中细胞毒性系统化疗仍是治疗的中坚力量。宾夕法尼亚州赫尔希癌症研究所的Chandra P. Belani博士说道。在2014年化疗基础研讨会上，Belani医生为听众们讲解了免疫治疗的研究进展。

PD-1和PD-L1蛋白是免疫靶点抑制剂，直接作用于这些靶点的免疫治疗可以向免疫系统释放制动信号，使其对肿瘤细胞进行攻击。抗-PD-1 和抗–PD-L1的抑制剂在多种肿瘤类型当中有疗效，其中就包括肺癌。

抗-PD-1抑制剂

Nivolumab是一种抗-PD-1抑制剂，应用该药治疗以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者，可以使总缓解率达到17%，缓解的持续时间至少可以达到18个月。所有3种剂量的研究显示鳞状细胞癌患者总生存期的中位数为9.2个月，非鳞状细胞癌患者总生存期的中位数为10.1个月。3 mg/kg的剂量可以使非鳞状细胞癌患者的总生存期的中位数达到18.2个月，这一剂量还要在III期试验中做进一步的研究。

Pembrolizumab (Keytruda)在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出了很高的活性，总缓解率可以达到21%。PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为19%-23%，PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为9%-13%。在本次分析的时候还未得到缓解的持续时间的中位数的数据。

非小细胞肺癌的早期研究中，nivolumab 和pembrolizumab在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者和所有的患者中都显示出了较高的活性。有证据表明，表达PD-L1的肿瘤对这些药物更加敏感，但是在PD-L1阴性的患者中也有缓解的情况。Belani医生解释到。然而，pembrolizumab的研制是针对PD-L1阳性的患者的。他说道。

基于该药对EGFR阴性、ALK阴性的患者和应用铂类化疗时或化疗后疾病进展的患者的疗效，美国食品和药物管理局(FDA)授予pembrolizumab突破性进展的称号。

Belani医生指出，Pembrolizumab是首个被批准用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物。

抗-PD-L1抑制剂

他继续说道，目前正在研究当中的首要的PD-L1抗体就是MPDL3280A，该药是为PD-L1阳性的患者研制的。2013年世界肺癌会议上公布，该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到了23%。在以前或现在吸烟的患者中，缓解率更高。他说：“但是不要告诉你的患者去吸烟”。

抗–PD-L1抑制剂MEDI4736的I期试验显示，该药对于PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%。

那么问题来了，这些免疫治疗是只对PD-L1阳性的非小细胞肺癌有效还是对PD-L1阴性的非小细胞肺癌也有效呢？他指出，在所有的研究中，这两种抗PD-L1药物都是在PD-L1阳性的患者中缓解率更高。

他指出，另一方面，关于nivolumab的研究中，PD-L1的表达与缓解率和生存期之间没有明显的相关性。还有一个问题就是PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处，PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。

许多应用抗PD-1或抗PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究目前正在进行当中（3个试验），其中一个试验是研究nivolumab在鳞状细胞非小细胞肺癌的3线或3线以上的治疗中的疗效，另外2个试验是研究其在一线治疗中的疗效。

MEDI4736已经被应用到晚期鳞状细胞癌的大型的、生物标志物驱动的Lung-MAP试验中。5个治疗组中将有一个会比较该药与多西他赛化疗的疗效。我们不知道参与该试验的患者的EGFR或ALK突变情况。

关于免疫治疗需要解决的主要问题有：

• PD-1和PD-L1——那个靶点更好？

• 最佳的治疗持续时间是多长，1年，2年还是直到疾病进展？

• 可以应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况

• 联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗

• 其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭

• 抵抗产生的机制是什么？




原始出处：




Chandra P. Belani, MD.Next Frontier for Immunotherapy.Lung Cancer.Dec 15, 2014.