关于Her2耐药底层信号通路的问题-----common node

荷花池荒岛 发表于 2014-5-9 12:46
这个我得想想。

嗯，随时交流

等待一场奇迹 发表于 2014-5-9 12:33
我所想的是轮换靶向药，到底有没有延长总生存期。是不是可能本身一口气就可以吃12个月的易瑞沙，轮换分割 ...

没有理由排除这种可能。不一定是易瑞沙，也可能是别的靶向药会是这样。

等待一场奇迹 发表于 2014-5-9 14:13
嗯，随时交流

很想听听你的心得。随便是什么，只要是你的心得就行。不知道可不可以？

荷花池荒岛 发表于 2014-5-14 13:26
很想听听你的心得。随便是什么，只要是你的心得就行。不知道可不可以？

靶向药经过轮换就能避免出现耐药的问题从而延长生命，是这里的中心思想。前提是病人至少应该要对两种靶点敏感，至少有两种以上的靶向药可以轮换。我的观点是靶向药轮换无疑是延长生命的，比起主流的治疗思路，这是确定的。但是真的能避免耐药么？不会。真的能尽可能延长耐药时间吗？我不确定。

因为这个论坛，因为有了像憨叔，老马以及其他前辈，给我们提供了很多一线的新药渠道，选择多了很多，每个人有效的几率就大一点。像憨叔，自强不息等人的成功就可以证明这一点。。

问题是，如果一种药耐药了过一阵子再换回来，就会重新有效吗？我看到很多人易用到彻底无效之后再换回来还是无效。特别是v靶点的药，有效时间短，一般一种药总共用上没几个月之后就无效了。这样的话，就算一个病人对所有10种靶向药有效，就算一种药耐药平均时间是四个月，也就只有四十个月的时间。如果没有出现奇迹，他的生命就会终止了。而不是真的可以通过乱换靶向一直有效下去。这是一直困扰我的问题，你怎么看待这个问题呢？不知道我说清楚了没有。我的意思是，就是即使不是一次性吃到耐药，而是分几次吃，最后那个药实力会越来越弱，直至没用。比如说那个人易的本来的有效期是一年，他分成三四次，每次3－4个月，第四次的时候基本维稳了。等第五次第六次吃的时候已经没用了。那这样的情况下该怎么办呢？（这个问题我也问过憨叔，但是貌似除此之外，应该没有更好的办法了）。

等待一场奇迹 发表于 2014-5-15 01:34
靶向药经过轮换就能避免出现耐药的问题从而延长生命，是这里的中心思想。前提是病人至少应该要对两种靶点 ...

有一个问题我一直很困惑，就是耐药的机理。

比如易瑞沙，耐药是原来的E靶点对易彻底不敏感了，还是因为另有了如790M、cMet之类的突变，才显得易作用降低，病情进展呢？如果是前者，显然易瑞沙再也没有用了；而如果是后者，则应该联合用药！

如果能够随时检查监控基因突变变异状况，是不是就可以掌握用药效果？问题是没有办法随时监测啊！

好名好难取 发表于 2014-5-9 12:16
确定出新药的作用原理，与上一次方案的耐药原因，这样才能看有没有影响。这事不好一概而论。

问题是如何确定耐药的原因呢？

等待一场奇迹 发表于 2014-5-15 01:34
靶向药经过轮换就能避免出现耐药的问题从而延长生命，是这里的中心思想。前提是病人至少应该要对两种靶点 ...

这篇文章看过吗？ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132801/

我也有同样的想法，同样的疑问。http://www.yuaigongwu.com/thread-14275-1-1.html

荷花池荒岛 发表于 2014-5-18 12:39
这篇文章看过吗？ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132801/

谢谢你分享这篇文章给我，很有价值，我看了一下，并翻译了结论如下：

Lung cancers harboring mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) respond to EGFR tyrosine kinase inhibitors, but drug resistance invariably emerges. To elucidate mechanisms of acquired drug resistance, we performed systematic genetic and histological analyses of tumor biopsies from 37 patients with drug-resistant non–small cell lung cancers (NSCLCs) carrying EGFR mutations. All drug-resistant tumors retained their original activating EGFR mutations, and some acquired known mechanisms of resistance including the EGFR T790M mutation or MET gene amplification. Some resistant cancers showed unexpected genetic changes including EGFR amplification and mutations in the PIK3CA gene, whereas others underwent a pronounced epithelial-to-mesenchymal transition. Surprisingly, five resistant tumors (14%) transformed from NSCLC into small cell lung cancer (SCLC) and were sensitive to standard SCLC treatments. In three patients, serial biopsies revealed that genetic mechanisms of resistance were lost in the absence of the continued selective pressure of EGFR inhibitor treatment, and such cancers were sensitive to a second round of treatment with EGFR inhibitors. Collectively, these results deepen our understanding of resistance to EGFR inhibitors and underscore the importance of repeatedly assessing cancers throughout the course of the disease.


肺癌中表皮生长因子受体（EGFR）携带突变基因，能够响应EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但耐药性总是会出现。为了阐明获得性耐药的机制，我们对37例携带EGFR突变的已经耐药的非小细胞肺癌病人进行肿瘤活检系统的基因和组织学分析。所有耐药的肿瘤还保留着其原始的EGFR突变，和一些后天获得性耐药机制包括EGFR T790M突变或MET基因扩增。一些耐药的肿瘤呈现意想不到的遗传改变，包括EGFR扩增和突变PIK3CA基因，而另一些经历了明显的上皮 - 间质转化。出人意料的是， 5抗性肿瘤（14％）来自非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌（ SCLC），对标准的SCLC的治疗敏感。 3例，连续活检发现，在没有持续地选择性EGFR抑制剂治疗下, 失去了耐药的遗传机制，而这种癌症对第二轮治疗EGFR抑制剂敏感。总的来说，这些结果加深我们对抗EGFR抑制剂的理解, 说明了反复评估癌症在整个疾病过程中的重要性。




我的理解： 这篇论文深度阐述了EGFR的耐药机制，有EGFR 扩增和EGFR T790突变49%，Met 基因扩增5%， PIK3CA 突变5%，转变成小细胞癌14%,以及其他未知的机制30%。其中T790和met我们都有相应的靶向药，关于PIK3CA，憨叔在他最新的帖子里有写：http://www.yuaigongwu.com/thread-14214-15-1.html
，目前研究不多，已知只有BKM120一种药。

我感兴趣的点：他说3例在没有持续使用EGFR治疗而没有耐药，第二轮治疗还是敏感。这个是跟憨叔的理论类似阿。不过不清楚的是，1. 在第一轮中是否已经耐药。2. 第三轮第四轮呢？3. 可以以此类推到别的靶点吗比如V靶点？4. 是说所有的人都测试过只有这3例有效吗？（我还没有读完全文不知道文中有没有阐释到这些问题，先发上来跟你讨论一下）

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ ... pdf/nihms428032.pdf

Antiestrogen fulvestrant enhances the antiproliferative effects of epidermal growth factor receptor inhibitors in human non-small cell lung cancer
抗雌激素药物氟维司群增强表皮生长因子受体抑制剂在人类非小细胞肺癌的抗增殖作用

Abstract
Introduction—Estrogen receptor (ER) signaling and its interaction with epidermal growth factor receptor (EGFR) is a potential therapeutic target in non-small cell lung cancer (NSCLC). To explore cross-communication between ER and EGFR, we have correlated ER pathway gene and protein expression profiles and examined effects of antiestrogens with or without EGFR inhibitors in preclinical models of human NSCLC.

Methods—We evaluated 54 NSCLC cell lines for growth inhibition with EGFR inhibitors, antiestrogen treatment or the combination. Each line was evaluated for baseline ER pathway protein expression. The majority were also evaluated for baseline ER pathway gene expression. Human NSCLC xenografts were evaluated for effects of inhibition of each pathway either individually or in combination.

Results—The specific antiestrogen fulvestrant has modest single agent activity in vitro, but in many lines fulvestrant adds to effects of EGFR inhibitors, including synergy in the EGFR mutant, erlotinib-resistant H1975 line. ERα, ERβ, progesterone receptor (PR)-A, PR-B and aromatase
proteins are expressed in all lines to varying degrees, with trends towards lower aromatase in more sensitive cell lines. Sensitivity to fulvestrant correlates with greater baseline ERα gene expression. Tumor stability is achieved in human tumor xenografts with either fulvestrant or EGFR inhibitors, but tumors regress significantly when both pathways are inhibited.

Conclusions—These data provide a rationale for further investigation of the antitumor activity of combined therapy with antiestrogen and anti-EGFR agents in the clinic. Future work should also evaluate dual ER and EGFR inhibition in the setting of secondary resistance to EGFR inhibition.