PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
$ Q" A7 _# h) F1 x; J r1.简介5 |- l* w' e2 S+ X" x
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
7 H$ ~+ k* |, g' F' J; w5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
1 M6 @8 @3 X! h6 I, e中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺9 p( z R$ k& b- X( `- h
分子量:410.4 @ u7 H9 @# Y6 K2 Q: o
研发药厂:诺华制药,Novartis
' o4 M& @4 ]: v临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9# k* j0 h0 K& u7 N" C
临床药:游离碱=1.1:14 q' f6 `# e5 q
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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! ]0 f4 c& M$ z) R1 C8 [: D* \% m9 g2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) $ n+ Z" s/ f3 ?# V7 K9 {! Q: R1 s
( G/ N5 r* c/ w/ n9 d% ~
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.% h) h# d8 Z0 t7 N9 y+ w) f$ [$ W
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888130 a# q8 L; o6 }! Z
2. 剂量和给药方法
6 C1 g: f* H5 h2 i. n, j' }BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。. F+ X! U+ q$ ?* [4 H
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。, y4 ?3 p$ w# Q
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3 副作用和处理方法9 [" M( x0 ]/ [+ a1 N) {
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
# |4 t/ @1 O3 c' v9 J) Q 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
3 O \5 }( C) a# I) |% f. x! K5 n3 X! z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
! F3 G$ {/ n# e( U B 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。6 _, M$ |1 j6 e6 r' V# B7 L
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
, @* G0 W9 ^# K C/ U& m7 O; p2 ?(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& I3 M5 X2 Y8 H/ m. X(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。3 z6 L y' f5 A- w9 b6 n
注:易蒙停的使用
( D0 A0 J3 i/ }2 U3 o3 `易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
* ]: j1 [: O* c* @9 h若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。# P* F7 H" \/ i ^
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。& W+ z- c) t8 Z! b( c
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。- F) @8 F% j2 f3 Q; i! |5 U3 T
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 ~4 u: q0 u. x) V9 E2 {
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
# R, I6 I' F/ c1 n2 X. v(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
! s# _- e- T/ Z' E(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
. S' c7 }5 K4 N- |7 x# s! v p四磨汤口服液
8 L) {* S! k R0 C# Z* A4 q甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。8 z7 L& Z3 N$ ~1 y3 i6 z& e
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
* _0 Z5 x; p5 I4 v/ j乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
- Z# O6 u4 G2 O4 p(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。; O( ^; l) c& i' O
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
+ t& K t3 c6 G2 X(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
) {3 Z# B. s4 P3 a& i: m0 ?0 k- \心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
0 m3 z1 D3 h1 R, U4 `% e+ k$ c药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
! P/ E/ H) Q% [6 D7 Y: u6 d4 背景:, r7 M, t" S- q
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
- X. V8 k. k3 k方法:
; n& x3 Q' ^. p7 B& O2 R" t对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) h* {) H6 N, y+ N, z0 w/ ]) t小组结果:# u* i) B9 T( T7 r9 G& {0 J$ x
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。3 M: i* q2 R0 q' n4 a/ c; M" Y7 a
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.# b) \' H ~3 `$ ~$ Y8 H5 C' A; P
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。4 \4 R* m/ S2 j5 ^
结论:+ K6 H0 m/ H! F: o$ \0 b! d# h" y) I
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
0 K0 M0 D* i: I0 i9 E, L(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
7 a: V; u7 r" [6 Jhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
* J, ]. t5 g+ Q一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。8 N! x7 n/ |) m% X
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer: j1 i" t, n$ @2 c9 q8 z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491* G& D; N: [4 r$ t0 E; f7 z
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
+ u3 | M1 A8 w; z9 w8 S( Thttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872650 [' G+ l" k$ P
5.病人身体要求
q4 k& i) s8 v& }(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。/ j8 ?, ^; j, V: ]4 Y
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
6 X4 R3 m7 m6 N- X- ^5 r(3)血小板≥100,000/μL。8 v: B7 G5 t; D
(4)血红蛋白≥9克/升。3 ~" @& e2 S6 A# _
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。( u2 N9 }) Q0 N1 u
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。/ Z1 ]5 ?4 w! d8 h
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! q6 x7 C: c! @) `; C6 @- a' `(8)能够正常吞咽药物。$ Y, F: @+ A; j1 V( k \$ P
6.适应对象, q9 s9 f1 T3 s- F& @( B4 T
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。. N3 U9 {+ `7 \
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
( f, q8 X" X2 t% [" pCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.8 K8 C% m, q3 w) M# K
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
2 X! S/ w" E1 O. _ w 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。6 C8 n h- P, g Q' F, \% R" S
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma3 A! h1 S* p$ r5 c$ e. y
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56146 g" B3 @- U' r/ D# k; J7 Q
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,' x1 P5 ^) T1 U' T$ U$ @( T
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
% i' i) g" E9 z& K( BPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients3 n) R5 x' S: c. E7 d2 z
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
" n5 a% q0 n& m0 f+ m- H' ?(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& w2 J/ \- D& v; x0 ]( x. G(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 g7 w O2 H# B% N+ _0 cEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
; @" Z, _2 q, u2 BTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.. K. W/ B' e' |" h' z5 N
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
- S! y. E( v* f: q. B: v9 W$ Ohttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/" _. }9 j2 s, l5 O
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
; d) w/ _" ]6 r4 t' [1 @1 r$ r' x, a(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。2 [2 s* J; p4 T+ g
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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