舒尼替尼（索坦）未能改善肝细胞癌患者的总生存期

7 d* x1 R4 U. j& a6 T5 a, S# D% D* b
2 Y3 r3 M/ x9 d按：中医学无“肝炎”病名。中医之“肝病”与“肝炎”亦风马牛不相及。黄疸多因中焦失运，湿热或寒湿停聚，脾主“湿”，故治在脾胃。脾宜升则健，胃宜降则和。故余治黄疸型肝炎，茵陈蒿汤除人实、证实、脉实外，不用栀子大黄，常用茵陈五苓合藿朴夏苓合方化裁。从芳香化湿醒脾、健脾利湿、活血化瘀利水、降逆和胃、调燮三焦气化入手。保护脾胃元气为先，不使苦寒败坏中焦气化。40余年经治此类疾患(包括无黄疸型、甲乙混合型)数千例，少则10天，多则半月必愈，无一例转为慢性。中医懂一点西医知识，西医懂一点中医方药，两者各以自己的一知半解套用中药，于是见“炎”消炎，治黄疸而加二花、连翘、板蓝根，甚至蒿陈蒿汤一方用到百余剂。结果导致苦寒败坏中焦气化，升降乖乱，湿浊不化，阳证转阴，渐渐毒入血分而转为肝硬化。中西医结合，是一个复杂的课题，当局者迷，有一生悟不透此理者，特为点出，愿与青年同道共勉。

---李可

而在发病率前十位的恶性肿瘤中，早期和晚期的生存率存在较大差别”。杜兵以早期肺癌、结肠癌和乳腺癌为例，五年生存率分别为50%、90%和98%，“而一旦发展至晚期，五年生存率仅为3%、10%和27%。因此，肿瘤的早发现、早诊断对于治疗和预后具有举足轻重的作用，也是降低死亡率的最有效办法。

3. 肝癌肝移植术前降期治疗（表3）
+ u7 e4 C$ S, ?$ ~) Q+ l肝癌肝移植术前肿瘤降期治疗是通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使不满足肝癌肝移植受者选择标准的患者能够被纳入移植标准，获得肝移植机会。降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者[18-21]。
8 F) i" s7 |1 l8 l5 G: R
# U6 }" r$ y- k* x; u8 j) l1 ]降期治疗的方法主要有局部消融治疗和TACE等[18-19，22]。局部消融治疗包括RFA、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射等方法。降期治疗的疗效采用增强CT 和MRI检查结合AFP进行评估，评价指标包括肿瘤大小、数目和AFP水平等[22-28]。目前有研究结果显示：多种治疗方法的联合应用可达到更好的降期疗效[29]。
  K0 x; _4 C6 R
4. 肝癌肝移植受者抗病毒治疗（表4）
% V% h9 ]) j/ O
中国肝癌肝移植受者90%以上与HBV感染相关。肝移植前HBV载量高以及肝移植后乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）复发的受者，肝癌复发的风险增加，因此，对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗，尽快降低HBV水平，有助于降低肝移植术后乙型肝炎复发率，提高受者长期生存率[3°-32]。
4 y! c% v2 U3 v
HBV 载量高的等待肝移植患者应采用恩替卡韦等强效、高耐药屏障核苷类似物（nucleostide analogues， NAS）。肝移植术中无肝期应给予乙肝免疫球蛋白（hepatitis Bimmunoglobulin，HBIG）。肝移植术后的主要抗病毒治疗方案为NAS联合低剂量HBIG，其中恩替卡韦或替诺福韦的联合方案能更好地预防移植术后乙肝复发[33-38]。
- u4 ~$ s# C& S: W# E, [2 {. I2 {
5 c  u1 Y4 ]8 L* J应用无激素免疫抑制方案可降低移植术后乙肝复发率[39]。此外也有肝移植患者术后接种乙肝疫苗预防乙肝复发的报道，其临床应用尚有争议[40-42]。中国HCV感染患者呈增多趋势， HCV RNA阳性患者如肝功能Child-Pugh评分≤7分，术前宜进行抗病毒治疗，移植术后须经病理检查确确认丙型病毒性肝炎复发后方可给予抗HCV治疗[43]。

; ]9 `3 p: e6 ^; q5. 肝癌肝移植受者免疫抑制剂应用（表5
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( |$ s; O& Y! O3 [  p" M钙调憐酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素[44]。对于肝癌肝移植受者，肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关，受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏，促进肿瘤复发、转移，而免疫抑制剂量不足则容易诱发排斥反应。

( w. ?; K* D# v5 ]) {如何维持这一平衡，目前尚无定论[45-47]。肝癌肝移植受者目前尚不建议将免疫抑制剂全线撤除，但主张个体化的低剂量免疫抑制方案[45]。近年来临床上有糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的mTOR抑制剂（西罗莫司为代表）的成功应用方案[44，48-50]。
$ c! I: g1 X4 Y! {0 A: ^- S
; `" v8 {; X8 Z% T0 Q! T目前临床上主要的免疫抑制方案为：（1）他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+糖皮质激素；（2）IL-2受体阻滞剂+西罗莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素；（3）IL-2受体阻滞剂+吗替麦考酚酯+他克莫司/西罗莫司[51-54]。

) C3 g& v3 U$ ]6. 肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治（表6）
- A3 a( _" @& |8 ?6 h
肝癌肝移植术后5年肝癌复发率可达20.0%~57.8%，故复发、转移的防治十分重要[9，55]。肝癌的形态学特征（大小、数目等）、分期、组织学分级以及生物学特性等应作为术后用药的重要参考，制订个体化治疗方案。

肝癌肝移植术后可能存在针对肿瘤的免疫逃逸，故应给予受者一定疗程的术后治疗，以期尽可能地减少微小转移灶，降低术后复发率。选用碘131美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼治疗以及系统性化疗（如奥沙利铂或阿霉素分别与氟尿嘧啶联合使用），均可为部分受者提供一定的生存获益[56-59]。

对于肝移植术后肝癌复发转移者，应用索拉非尼治疗，可延长受者生存时间[18，60-62]。肺转移灶如可切除，首选手术切除[63]。移植肝内复发病灶的局部治疗包括手术切除、TACE、局部消融等[64-66]。有专家提出放疗、再次肝移植等可作为治疗的选择。对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。
. L- a% v" N$ Q* K  F) H6 Q
0 C6 l/ P" C3 N8 Y------中国肝癌肝移植临床实践指南 （2014 >

对于经常往返的商人，“药”似乎也成为了一种必带的“手信”。这些“药”当然不是所谓的神神秘秘的按摩油或药膏，而主要指的是几种小分子量的抗癌仿制药，如格列卫、易瑞沙和多吉美等。

( t6 N  a4 V' F: ]每年，有来自欧美、中东和邻国大批的游客到看病，被称作“医疗旅游”，因为同等的医疗服务，在的价格有时候会比在西方便宜1/10，仿制药的价格优势是其中的一个重要原因。
  m) Y. y# A+ s0 [) j: p
. e; k, d) z, ]3 \4 d8 |  {对于国际人道组织而言，诸如无国界医生、全球基金、美国总统防治艾滋病紧急救援计划、国际药品采购机制和联合国儿童基金会等组织，都不得不依赖价格低廉的仿制药来运作项目。医疗人道救援组织“无国界医生”指出，该组织有80%的抗艾滋病病毒药物从购买。

2014-07-04 17:34 来源：中华肝脏病杂志作者：叶胜龙
2 m- S6 v1 x8 o/ a; o; a
一、前言
9 M7 x, H6 [8 A! t! r$ g0 p  {6 _1 e乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染在肝细胞癌 (HCC) 的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010 版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011 版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南(2004 版)》也注意到抗病毒治疗可延缓 HCC 的发生。
! @! v: w; p7 A" ]* p2 z目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有 HCC 综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了 HCC 治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性 HCC 抗病毒治疗的循证医学临床资料。
, ?9 C- ~# f" R4 f4 r6 b" {& [$ G3 ?综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的 GRADE 系统（表 1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/H CV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》，供国内专家讨论、修改和补充。
8 D5 Z+ C  k1 G8 Z4 L6 l2013 年 1 月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（现名中国临床肿瘤协会）、肿瘤介入学专业委员会等学组／专业委员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论。
在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。

; s- ]6 {& I1 B- z' Q; R0 C+ DHBV 和（或）HCV 持续感染是 HCC 发生、发展和复发的重要危险因素，更是 HCC 患者死亡的危险因素，因此降低 HBV/HCV 复制水平是防治 I{BV/HCV 相关性 HCC 的关键手段之一。抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤维化，减少终末期肝病事件的发生，降低 HCC 的发生率，有助于提高 HBV/HCV 相关性 HCC 患者的总体生存率。
推荐意见 1：HBV/HCV 相关性 HCC 患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对 HCC 的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将 HBV/HCV 的复制抑制至最低水平，旨在减少 HCC 的复发，减少 HBV/HCV 的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期 (1A)；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC 的综合治疗创造条件 (1，B)。

二、HBV/HCV 相关性 HCC 的二级预防
" V4 s+ F; G& }HBV 慢性感染是 HCC 发生的主要病原之一。
台湾大样本自然史研究显示慢性乙型肝炎 (CHB) 患者 HCC 发生率为(403 - 470)／100000 。导致 HBV 相关性 HCC 发生的病毒学因素有：HBV DNA 水平、HBeAg 持续阳性时间、病毒基因型、c 区启动子变异、x 基因变异等。
HBV 相关性肝硬化患者 HCC 发生率高达（820 - 2247）／100000。

. T, a) i: B3 W. E7 z6 ~8 z3 tHCV 感染与 HCC 发生密切相关。目前世界上约有 1.3 - 2.1 亿 HCV 慢性感染者，慢性丙型肝炎 (CHC) 患者中约 lO%～40% 进展到肝硬化，l% - 5% 进展为 HCC。 HCV 慢性感染者发生 HCC 的风险比是普通人群的 15 - 20 倍，HCV 感染者在 30 年随访中 HCC 发生率为 1% - 3%。
中国 HCC 患者抗 -HCV 阳性率约为 4% - 10%, HCV 相关 性肝硬化患者每年 HCC 发生率为 l%~4%
HCC 发生相关 的 HCV 病毒学因素为：血清 HCV RNA 阳性和病毒基因型 (HCV lb)。现有证据表明任何水平的血清 HCV RNA 阳性 都是 HCC 发生的重要危险因素，清除 HCV 可降低 HCC 发 生率。

已有充分证据表明抗病毒治疗可减少 cHB 和 CHC 患者发生 HCC 的风险。多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治 HBV/H CV 相关性 HCC 发生的重要手段。因而可将抗病毒治疗作为防治 HBV/HCV 相关性 HCC 发生的二级预防措施。

" V; g: ^  E0 a; y5 a6 v1 ]推荐意见 2：对 HBV. HCV 慢性感染者按照《慢性乙型 肝炎防治指南（2010 版）》或《丙型肝炎防治指南（2004 版）》 选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治 HBV／HcV 相关性 HCC 发生的重要的二级预防措施（1, A)。
9 d6 w* o2 V5 D4 P6 a
- b' J5 P! J5 s三、HBV 相关性 HCC 患者抗病毒治疗
2 m; v8 B  }" `. \3 a$ N应用于 HBV 相关性 HCC 的抗病毒药物有两类：素α (IFNα)和核苷（酸）类似物 (NAs)。 目前抗 HBV 治疗的 NAs 有：拉米夫定(LAM)、阿福韦酯(ADV)、恩替卡韦（ETV）和替比夫定(LdT)。替诺福韦酯(TDF) 新近已获得中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市应用于抗 HBV 治疗。
% b1 v: m9 L( v2 {- K+ m随机对照临床研究 (RCT) 表明应用 NAs 可提高邮 V 相关性 HCC 患者的生 存率。Koda 等的 HBV 相关 HCC 小样本 RCT 研究提示 LAM 治疗组平均 Child-Pugh 评分较对照组显著改善（p=0.023)，累积生存率较对照组显著增高（p=0.02), 但两组 间累积无复发生存率差异无统计学意义。
8 M" _# m2 c' zKoda 等还发现 39. 3% 的患者应用 LAM 期间出现耐药变异，因 HBV 议应优先选择强效高耐药屏障的药物。
, v" y; _: h2 C6 s5 b4 n0 \6 X荟萃分析提示 HBV 相关性 HCC 患者应用 NAs 可降低复发率和病死率。
Wong 等收 集到 9 个队列研究的 551 例患者，其中 204 例应用 NAs。
0 l: y- K& B* I" S% |) V4 {结 果发现 NAs 组 HCC 复发率 (55%) 低于对照组 (58%)（p=o . 04) ,OR 为 0.59(95%CI0.35~ 0.97), 就总体病死率而言，NAs 组(38%) 明显低于对照组(42%)(P

8 j) n6 ]6 N9 g- cWu 等 2012 年报告了 HBV 相关性 HCC 根治术后 NAs 应用的大样本 HCC 究。研究组收集了 2003 年至 2010 年台湾地区诊断为 Hcc 的 100938 例患者，其中 4 569 例 HBV 相关性 HCC 进行了根治术治疗，518 例术后予以 NAs 治疗（平均治疗时间 1．45 年），对照组 4051 例未予 NAS。
, }  V: |5 A" i# u' U! L' H经过随访观察，NAs 组 HCC 复发率为 20.5%，对照组为 43.6%（p
Cox 回归分析提示 NAs 应用是降低 HCC 复发的独立影响因素（HR, 0.67；95%CI，0.55~ 0.81；p<0.001）。

+ M# U& A$ U% D$ t0 YLi 等病例对照研究 HBV 相关性 HCC 根治术后予以 NAs
) o+ B0 `( d) J治疗观察残肝体积，术后 6 个月 NAs 组（43 例）残肝体积增量为 (78.0±40.1) cm3/m3，对照组（36 例）为(35.8±56.0)cm3/m2(p=0.009), 提示应用 NAs 有助于残肝体积增加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后。

! ?/ K  Q0 x( l: h# q6 ^# h, CJang 等将经皮肝动脉化疗栓塞(TACE) 治疗的患者随机分组，治疗组给予 LAM 治疗。
, z  v" U; l7 F! ]' @5 v% u8 ]) e- I结果发现对照组（37 例）有 11 例 (29.7%) 术后出现 HBV 活跃复制导致的肝脏炎症反应，而 LAM 组 (36 例) 仅有 1 例 (2.8%) 出现肝炎活动（P=0.002）。
该研究认为 LAM 可降低患者因 TACE 后炎症反应诱发肝衰竭的风险。
, ]$ G( N: w" n* t9 w. O0 x. E
5 D# [/ b$ C( i% k' X# j/ CXia 等的研究表明对小肝癌经皮射频消融 (RFA) 治疗后，
HBV DNA 高载量组（≥105 拷贝／ml)的 1、3、5 年无瘤生存率分别为 86.8%、41. 2% 和 22.8%，累积总体生存率分 别为 88.5%. 64.3% 和 32. 2%。
而低载量组（<105 拷贝 /ml ）的 1、3、5 年无瘤生存率则为 96．4%、65.8% 和 36.7%，累积生存率分别为 90. 9%、66.7% 和 21 .7%. 提示高病毒载量影响肝癌根治性治疗后的复发，但不影响总体生存率。
) s- @5 X1 Y; X1 u8 u
IFN α对预防 HCC 根治性治疗后的复发有一定的作用。
6 n' ^, |/ ~$ E6 B! XSun 等 RCT 研究选择 HCC 根治术后的患者，IFNα组治疗 18 个月的复发率为36.40%，而对照组为 49．2%（p=0.0485）；停用 IFNα后随访 18 个月，IFNα组复发率为 32.9%，对照组为 23.2% (P=o．2292)。
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Lo 等 RCT 研究，将相同 TNM 分期的 HCC 患者在切除术后随机分为 lFN α组和对照组，治疗方案为 IFNα-2b，10MIU/m2, 每周 3 次，疗程 16 周。5 年随访结束时，治疗组 20%(8/40) 的患者死亡或肝移植，对照组为 33% (13/40)；
1、3、5 年的生存率 IFNα组分别为 97%、79% 和 79%，对照组分别为 85%、70% 和 61%，两组间差异无统计学意义（p=o．137）。
但对于 TNM 分期Ⅲ／ⅣA 患者，IFNα组 1、3 和 5 年生存率分别为 95%. 68% 和 68%，对照组分别为 68%、47%24%，两组有统计学差异 (P=o．038)。
! N" e, H4 `* u: ?3 O  R7 }& ^因此，HBV 相关性 HCC 患者根治术后应用 IFNα可降 HCC 的复发率，有助于提高患者的生存率。HBV 相关性 HCC 复发的主要病毒学因素为高病毒载量和 HBeAg 阳性。
8 X% q. N1 y# g- j7 Y有研究探讨了抗病毒治疗的综合作用。
Kim 等回顾了 12 年（1999 年 4 月至 2011 年 4 月）1305 例 HCC 患者首选 RFA 治疗的 0 果，该组患者共有 1502 个病灶，病灶平均大小为 2.2cm（0.5~4.9cm），其中 206 例经肝活组织病理学检查证实。
7 a# ?  B- S8 O; X% o/ s8 r' N1077 例 (82.5%) 患者有肝硬化背景，912 例 (69.6%) 为 HBV 感染者，233 例 (17.8%) 为 HCV 感染者。1305 例患者中 1283 例完成 RFA 并存活 30d 以上，其中 795 例(62．0%）出现复发。复发者中原病灶进 展者 154 (19.4%)，肝内远处复发者 535 例(67 3%)。
经过多种治疗方案，245 例未再复发，509 例 (67.5%) 出现 2 次以上的复发，344 例出现 3 次以上复发。多因素分析提示年龄大、Child_Pugh B 级、RFA 治疗后未应用抗病毒治疗和 RFA 治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期为 0 或 A 期的 HCC 患者经过 RFA 局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少 HCC 复发，提高生存率。
' ~; E5 n) \3 F6 U3 r3 h- Y9 F% z+ ZHBV 相关性 HCC 部分患者检测 HBV DNA 为阴性者应防范 HBV 再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状 DNA (cce DNA) 的持续存在。20 世纪 90 年代的国外研究显示 HBV 相关性 HCC 患者根治术后 HBV 再激活的发生率约为 2%，国内小样本报道 HBV 再激活比率为 14. 3%。
+ }5 M2 o* K; g; \1 u  d( ~" I7 \1 lHBV 相关性 HCC 患者 TACE 后 HBV 再激活率较高，约为 15% - 30%。Jang 等报告 TACE 后 HBV 再激活率为 33.7%。Lao 等回顾性调查一组 172 例 HBV 相关性 HCC 患者，TACE 后 14.50% 发生 HBV 再激活，多变量分析显示 HBV DNA 术前基线水平和 HBeAg 状态是影响 HBV 再激活的主要因素。
Kim 等报道了 HBV 相关性 HCC 患者行三维适形放疗 (3D-CRT) 治疗后 HBV 再激活率为 21. 8%。Yeo 等报道 HBV 相关性 HCC 患者系统化疗后 HBV 再激活率高达 36%。TACE 术前、术中或术后应用 NAs 可减少 HBV 的再激活，放疗前或放疗期间应用 NAs 可防治 HBV 的再激活。

( e! M5 L0 o/ l& y, D* x抗病毒治疗在 HCC 临床实践中越来越受到关注，2013 年我国学者又积累更多的临床数据证实抗病毒治疗可减少 HBV 相关 HCC 的复发率和病死率。
, {1 ~7 n! h( x9 L6 H. RYin 等通过包括 RCT 的两阶段纵向研究评价 NAs 抗病毒治疗对 HBV 相关性 HCC 患者手术治疗预后的影响。高载量 HBV DNA 是 HCC 患者总体生存率 (OS) 和无复发生存率 (RFS) 降低的预测因素，而抗病毒治疗可显著改善患者的预后。

, }5 c) @' g+ K4 U6 `7 G在非 RCT 中 NAs 组 4 年的 Os 和 RFS 分别为 59. 6% 和 37.2%，对照组分别为 46. 6% 和 16.6%，差异有统计学意义 (P
研究表明，抗病毒治疗应答时间与 HCC 术后复发密切相关，服药 24 周后 HBV DNA 水平仍未降至不可检测的患者术后复发率明显高于已降至不可检测的患者，出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者。
- f1 b* }. Y" J3 h- P6 K$ [
手术治疗对于低病毒载量 (HBV DNA< 2000IU/ml) 的 HCC 患者也可能导致 HBV 的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无 HBV 再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物。
& p8 L/ f8 j% D3 t" o+ m
RFA 治疗后 HBV 再激活的发生率显著低于肝切除术患者。预防性抗病毒治疗可有效降低肝切除术 HCC 患者 HBV 再激活的发生率。

总之，抗病毒治疗在 HBV 相关性 HCC 患者中的应用有两方面的临床意义：(l) 防治或降低 HCC 的复发，尤其是远期复发，改善肝功能，提高患者的生存率；(2) 减少因抗肿瘤治疗导致的 HBV 再激活，降低肝病终末期事件的发生率。临床上抗病毒治疗的时机和方案（抗病毒治疗与抗肿瘤治疗措施同时应用，抑或抗肿瘤治疗阶段性实施后应用）需根据患者的具体情况决定。

% g) H7 }9 j! u+ a推荐意见 3: HBV 相关性 HCC 患者应用 NAs 可选择拉米夫定 (LAM)．阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT) 和恩替卡韦 (ETV)，替诺福韦酯(TDF) 上市后也可选择。建议优先选择强效高耐药屏障药物(ETV 或 TDF)。NAs 治疗过程中监测、副作用及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》。
8 [5 l. Q6 Q, a% j
: x$ [2 L. t8 @( p( j/ m1．HBV 相关性 HCC 患者检测 FBV DNA 阳性，在 HCC 综合治疗方案基础上，均应给予 NAs 抗病毒治疗 (1，A)。建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》HBV 相关性肝硬化治疗原则，选择 NAs 长期服用 (2a，A)。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以 NAs 治疗，降低 HBV DNA 水平，以减少 HBV 的再激活 (2a，A)。
2．HBV 相关性 HCC 确诊后检测 HBV DNA 阴性接受 TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用 NAs 治疗，以避免 HBV 再激活。治疗期间和治疗后需密切监测 HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA 均为阴性者可以根据病情停止 NAs 治疗或持续治疗 6 个月；
如监测过程中 HBV DNA 出现阳转，则患者需要长期治疗 (2a，B)。HBV 相关性 HCC 检测 HBV DNA 阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视 HBV 再激活，并密切监测 HBVDNA；如监测过程中 HBV DNA 阳性且间隔 2 周复查仍为阳性，则可选择 NAs 长期治疗 (2a，B)。

3．HBV 相关性 HCC 确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，
, b8 Q8 `; i1 w1 [# W  F7 m如 HBV DNA 检测结果为阳性，应于术前给予 NAs 尽可能降低患者 FBV DNA 水平 (1，A)。肝移植术前尽早服用 LAM，
- \& h2 Y0 C* q2 z# l如术前 DNA 高载量或已耐药，则应及时选择其他 NAs；术中无肝期给予 HBV 高效价免疫球蛋白 (HBIG)：术后长期使用 LAM 和 HBIG 预防 HBV 再激活 (2a,B)。
1 |8 ^4 t% z- Z$ N4 i* m, H对于发生 LAN 耐药者，可加用 ADV 联合治疗 (2a，B)。单用 ETV 或 TDF，联合或不联合低剂量 FBIG 也可较好地预防肝移植后 HBV 复发 (2a，B)。

推荐意见 4.HBV 相关性 HCC 患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择 FNa(1，A) 辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用 IFN α；Child-Pugh 评分 B 级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至 5 MU，每周 3 次，疗程 6- 18 个月。IFNα治疗至 12 周，如检测患者 HBV DNA 仍阳性，建议加用 NAs（除 LdT 外），或改用 NAs 治疗 (2a，B)。
治疗过程中监测项目，副作用及处理原则等均参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》执行。如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇 (Peg) IFNα治疗。
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四、HCV 相关性 HCC 患者抗病毒治疗
2 |7 k  p6 |& y$ ]  g) P. [0 Q( `9 R5 j回顾性研究提示抗病毒治疗将提高 HCV 相关性 HCC 患者的生存率。Tanimoto 等 2012 年回顾了 175 例 HCV 相关性 HCC 患者手术切除后的预后，为了避免选择偏倚，将标准治疗方案 (sOc) 组(Peg-IFN α2b (1.5 u g/kg)联合利巴韦林（RBV）与对照组按照性别、年龄、肿瘤直径等因素 1:1 配对分析。
共有 38 对患者纳入分析，比较发现治疗组 3 年和 5 年生存率分别为 100% 和 76.6%，未治疗组为 91.7% 和 50.6%，两组之间差异有统计学意义，但两组之间的无复发生存率比较，差异无统计学意义（p=0.886）。Haghara 等回顾性分析 Peg-IFNα对 HCV 相关性 HCC 患者的作用。
治疗组 37 例术后以 Peg-IFN α治疗，对照组 145 例未予治疗，随访结果显示治疗组和对照组的 5 年生存率分别为 91% 和 56%（p＜0.01；经 Peg-IFN α治疗获得持久病毒学应答（SVR）的患者第 2 次复发率明显低于对照组（p=0.03）。
8 m8 ~0 c# i/ f荟萃分析结果证实抗病毒治疗可降低 HCV 相关性 HCC 的复发率，提高患者的生存率。Singal 等收集 10 个临床研究进行荟萃分析，有效分析病例为 645 例 HCV 相关性 HCC 患者，其中 301 例单用 IFN α或联合 RBV 治疗。
分析结果表明术后应用 IFN α可使 HCC 复发率下降，OR 为 0.26（95% CI0.15~0.45，p＜0.00001；就 5 年生存率而言，6 个研究的 505 例患者结果显示 IFN α治疗是影响预后的重要因素。经 IFN α治疗获得 SVR 的患者较未获得 SVR 者 HCC 复发率明显降低（P=0.005），生存率显著提高（P=0.03）。
3 a/ g% J( T, N1 qMiyake 等选择原发 HCC 病灶符合米兰标准的患者荟萃分析，共有 5 个临床研究 355 例患者，其中 167 例在根治术后予以 IFN α治疗，结果表明 IFN α治疗显著降低了 HCC 复发率（RR0.33；95%CI0.19~0.58，P<0.0001）。
% K- P+ F# d. y) f/ F4 M更多的文献证实 IFN α抗病毒治疗可提高 HBV/HCV 相关性 HCC 患者的生存率。Zhang 等总结 6 篇 RCT 研究，600 例 HBV/HCV 相关性 HCC 患者荟萃分析结果表明根治术后应用 IFN α可阻止早期复发率（OR=0.62,95%CI0.42~0.93，P=0.02），提高 1 年生存率（OR=3.14,95%CI1.79~5.52，p<0.0001）。

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中国自主胃癌靶向新药上市
. A& t) R# y' n　　由中国药企自主研发的治疗晚期胃癌的新型靶向药物阿帕替尼（艾坦），已获国家食品药品监督管理局批准，昨天正式上市。该药物的问世，填补了全球晚期胃癌三线治疗领域的空白，也是全球第一个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后，安全有效的口服小分子抗血管生成靶向药物，为标准化疗失败的晚期胃癌患者带来新希望。
; J6 a" \* q+ y. x3 _0 m　　据了解，阿帕替尼是国家1.1类新药，是国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项之一。该药由我国38家医院参与的三期临床研究结果显示，该药可延长使用一线和二线药物治疗失败的患者生存时间，最长者已服药生存44个月。

美国科学家的新研究显示，由咖喱非正版高度提纯而成的姜黄素，可调节炎症因子、肿瘤转移因子、生长因子、蛋白激酶、癌蛋白等数十个靶点，逆转肿瘤进程。利用姜黄素可能实现天然靶向抗癌药物的突破，大大降低靶向药物治疗费用。  
- }3 B8 F1 Z+ S2 N. q　　美国亚利桑那大学医学院教授苏尼尔·派博士称，在临床治疗中已将姜黄素应用于1000多例癌症患者。这些患者多为手术、放化疗等传统治疗效果不佳，或传统治疗后肿瘤复发、转移的患者，包括胰腺癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌患者等。采用姜黄素与营养饮食支持、心理干预、家庭支持系统建设等结合的方式治疗，患者病情可以逆转。

骨转移

亚洲做得最好的地区是我国台湾，缓和医疗被纳入了全民健保，医院设立了安宁病房和临终告别室。当医生判断末期病人生命只有六个月时，就会启动法律程序，病人可以提前立下医疗遗嘱，放弃呼吸机等有创抢救，进入“安宁疗护”阶段。病人可接受音乐治疗师、营养师、临床心理学家的指导，有宗教信仰者还可接受宗教人士的指导，完成宗教告别仪式。

三氧化二砷不是针对骨转移的吗？