皮肤恶性黑色素瘤诊断及外科治疗策略

[摘要]皮肤恶性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma, CMM）占全身恶性肿瘤的4%～5%，具有较高的恶性程度，占皮 肤癌相关致死病因的90%以上。目前皮肤恶性黑色素瘤领域中应用皮肤镜、前哨淋巴结活检等新兴的诊断技术。同时扩大切除、淋巴结清扫等外科技术进一步规范。为总结和分析皮肤恶性黑色素瘤临床特点、诊断及外科治疗的进展情况，本文对各 种诊断、手术方法和进展情况予以综述。

恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma, MM）来源于皮 肤黏膜上皮基底细胞间的黑色素细胞，占全身恶性肿瘤的 4%～5%。MM为多发病因素致病，可能与家族史、多发临床不典型痣和发育异常的痣等多种因素相关。紫外线可破坏 细胞内的DNA修复基因而诱发[1]。近年来恶性黑色素瘤已成 为发病率增长最快的肿瘤，年增长率约为3～5%[2]。据统 计全球2010年MM新发病例达199627例，死亡例数为46 372 例。美国在2014年MM新发病例数达到76 100例，而死亡病例数约有9 710例[3] 。亚洲国家的MM发病率相对较低，但发 病率增长较快。据国内资料统计，2007年我国城市人口MM 发病率为0.27/10万人，死亡率为0.26/10万人；农村发病 率为0.71/10万人，死亡率为0.10/10万人[4]。MM的发病具有种族差异性。不同于高加索人种，我国以原发于皮肤的 恶性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma,CMM）居 多，约占50%～70%。CMM临床病理分型主要分为4个亚型， 其中高加索人种以浅表扩散型(superficial spreading melanoma)最常见，约占其MM的65%～70%，而我国以肢端雀 斑样黑色素瘤(acral lentiginous melanoma)最多见，据 统计该型占我国黑色素瘤的41.8%，原发部位为手、足及甲 下[4]。临床常根据"ABCDEF"法则对色素痣的恶变进行监测 及判断，即A：非对称(Asymmetry)，不对称或不规则；B： 边缘不规则(Border irregularity)，边缘不整或有切迹锯 齿；C：颜色改变(Color variation)，原有颜色加深或由 单一颜色向不均匀“杂色”改变；D：直径(Diameter)，直径增大；E：隆起( Elevation)，突然隆起；F：奇特 （Funny look），丑小鸭征。

1 诊断

1.1 辅助肉眼诊断设备：随着皮肤镜（Dermoscopy）这类非侵入性皮肤显像技术的成熟，提高了肉眼诊断CMM的准确 率，减少了对皮肤良性肿瘤非必要活检[5] 。时间序列皮肤 镜（Sequential digital dermoscopy,SDD）通过对不典型 的皮肤黑色病变连续观察监测，并根据一定的客观指标， 选择性进行活检，可减少医疗经济成本[6]。在体反射激光 共聚焦显微镜（Confocal laser scanning microscopy, CLSM）作为一种新兴的非侵入性成像方式，实现表皮及真皮浅层的可视化，在临床评估和组织活检之前起到重要的 桥梁作用[7] 。多光子激光断层扫描（MPT）、光相干断层扫 描等其他监测方法，尚缺乏大规模临床数据支持而有待进 一步探索。目前CMM尚缺乏特异的肿瘤标志物。

1.2 切除活检：病理学诊断依然是CMM确诊的金标准。组织活检方法较多，主要有：切除活检、局部穿刺、削切或针吸活检等。对原发病灶多采用切除活检，争取获得阴性切缘。 穿刺活检往往无法评估侧缘及肿瘤浸润深度。如果肿瘤巨大破溃或已经明确发生转移，可进行病灶穿刺或切取活检。最 新的大规模循证医学显示，首次病理活检不建议行扩大活检 术[8] ，其原因主要有两个方面。首先随着淋巴管显像技术及前哨淋巴结活检技术的开展，部分晚期患者在就诊时已出现 局部淋巴道转移，局部扩大切除可能改变局部淋巴回流，干 扰前哨淋巴结活检结果[9] 。其次由于我国CMM好发于肢端， 故多数肢端部位皮损难以直接使用扩切来获得彻底根除目的。除颜面部等特殊部位外，首次活检切缘最好为1～3mm。 对于如颜面、掌面、耳和甲下病变等特殊部位或大面积病变，精确活检往往不适用，可在相对较厚的病变部位进行全 层切取或穿刺活检。上述方法能在明确原发病灶微观分期的 同时，不干扰后期治疗并且不影响预后[10-11]。

2 分期及预后

在明确病史、专科查体和原发灶微观病理分期后，应根据2010年AJCC（AmericanJoint Committee on Cancer Staging）第7版分期系统进行相应的临床分期[12]。TMN分期 主要根据原发灶浸润深度、区域淋巴结转移及远处转移。 局部病灶范围（T）以肿瘤浸润深度（Breslow thickness） 进行0～IV期的分期：原位癌，≤1.0mm，1.01～2.0mm， 2.01～4.0mm，＞4mm。Clark病理分级(Clark level)按术后 病理瘤细胞浸润皮肤的层次进行分级，共分为5级[13] 。原发 灶浸润深度1～4mm 约占总数的44.4%，而≥4mm占40.6%。美国SEER 9数据库显示，随着原发灶浸润深度的增加，其相应 的5年生存率随之降低：97.08%、87.87%、74.24%、56.40%。 如原发灶伴有溃疡，则增加淋巴结转移的风险[14]。有丝分裂率（Mitotic Rate，MR）是检测肿瘤增殖的指标。当病灶浸润深度≤1mm时，研究显示MR与10年生存率显著相关[15] 。故 是否溃疡及MR决定相应的亚期分级。中国CMM原发灶合并溃 疡占整体比例的44.8%。区域淋巴结转移（N分期）中，淋巴 结是否转移及转移数目是重要标准。当SLN阳性时，影响其 预后的因素包括阳性淋巴结数量、Breslow浸润深度、有丝分裂率、是否溃疡和年龄等[16] 。远处转移、血乳酸脱氢酶 值是IV期预后指标[17] 。此外据国外统计显示随着TNM分期 增高，肿瘤的复发率也会逐渐升高，其中IIC期复发率为 44.3 %，III期为51%[18] 。

3 黑色素瘤的外科治疗

3.1 手术切除和缺损修复：LOTT等研究表明缩短诊断至手术切除的时长，能改善临床预后[19] 。对于原发病灶应做到 彻底广泛切除，目前研究尚未明确最佳手术切缘。广泛切除范围包括水平方向一定量的正常皮肤，垂直方向应达到 深筋膜甚至肌层。使用过窄的手术切缘，可能会在潜在浸 润范围残留交界性黑色素细胞[20]。大量循证医学研究建 议，根据术中肿瘤Breslow浸润深度来决定手术过程中的切缘： 原位黑素瘤或恶性雀斑样痣，＞5mm的手术切缘有较 低的复发率[21-22]。来自全球多中心研究显示，对于1～2mm 的浸润深度＞1cm的切缘其局部复发和无瘤状态生存期无明显差异性[23-24] 。当浸润深度＞2mm或出现周围卫星灶时，其安全切缘尚有争论，目前建议使用2cm切缘。黑色素瘤外科 协作组对470例Breslow浸润深度为1～4mm进行研究，显示 2cm切缘组相较于4cm组生存率无明显差异[25] 。

既往手术切缘常通过术前评估和术中病理界定，而 Mohs显微外科手术通过术中对原发灶边界的快速病理不仅能够明确肿瘤切净，还能避免再次扩切时全外缘切除，减 小组织缺损面积。Mohs显微手术在面颈部等切缘受限的 部位，实际意义更大[26] 。回顾1120例使用Mohs显微术中发现，9mm的手术切缘肿瘤阴性率可达99%，而6mm的切缘 仅能达到86%[27] 。如果肿瘤尺寸无法明确，测绘活检技术（mapping biopsy）可帮助术者确定手术切缘[28] 。对于耳、面和颈部等特殊部位的活检深度无需达深筋膜。对甲 下或指端的病变分别经掌指关节或指间关节行截除术，两 组生存期无显著性差异[29]。日本癌症协会推荐对四肢末端 病变的切除，只需跨一个关节。

随着病灶扩大切除范围的增大，术后缺损面积同样呈指数级增加，创面修复难度大大增加。前述在我国肢端为 CMM主要好发部位，而四肢软组织具有其特殊的结构与功 能，术后修复面临的组织瓣存活、功能恢复等问题。常需要使用良好血供、结构类似的组织瓣进行修复。目前常采 用的组织瓣有皮片、各种皮瓣、肌皮瓣等[30-31] 。带知名血管的轴行皮瓣不仅血运丰富，同时有良好的抗感染能力， 对于软组织修复具有重要意义。手部创面可用指背侧岛状 皮瓣或局部植皮。足部可应用屈趾短肌瓣、足底内侧动脉 岛状皮瓣、外踝上皮瓣和腓肠神经营养血管皮瓣等修复创面。肌皮瓣和肌瓣的修复效果对于感染创面要优于皮瓣。 肿物切除后如有较大腔穴，则可用良好活力和血运丰富的 肌肉组织瓣充填。

3.2 前哨淋巴结活检(Sentinellymph node biopsy, SLNB)：随着MSLT-I期及大量的循证医学研究的证明，SLNB 在筛选淋巴结转移的分期作用被广泛接受，并被全球多个 国家指南推荐使用[32] 。SLNB对于改善淋巴结阳性者的预 后、明确是否需要辅助治疗有重要的作用[10]。对于淋巴结活检的指征，目前仍有争议。多中心大规模临床试验证实 SLNB是目前检测局部淋巴结转移最佳手段。MSLT-I证实SLN 阳性时强烈提示预后不佳：SLN阳性者5年生存率为72.3%，而阴性为90.2%，两组间存在显著性差异[33] 。目前研究表明除Breslow浸润深度以外的危险因素，如溃疡、脉管浸润、 Clark分级等，可能与SLN阳性率无显著关联[34-38] 。多项随 机对照试验显示当肿物Breslow浸润深度≤0.75mm，其SLNB阳性率为1～3%[14，39] 。浸润深度为0.75～1.0mm时，SLNB阳性率为6%，0.75～1.5mm时SLNB阳性率是8%。我国2015年黑 色素瘤指南给出SLNB适应证如下：①浸润深度＞0.75mm的 IA或IB 期；②II期浸润深度为0.76～1.00mm伴有溃疡、有 丝分裂率≥1/mm2；③浸润深度≥1mm。而对于质硬、局部 固定且直径>1cm，怀疑淋巴结临床转移或高度再发可能的 隐形淋巴结转移推荐SLNB，以明确诊断后进行广泛的淋巴结清扫或其他辅助治疗[40]。而多项SLNB相关研究表明，对 于瘤体浸润深度＜1mm特别是＜0.75mm时，无论Clark分级或者溃疡与否，其SLNB阳性率较低[41]。但由于目前肿瘤浸 润深度测量困难、SLNB的特殊显影剂及设备，使得SLNB在 国内普及困难。

3.4 完全淋巴结清扫（completelymph node dissection, CLND）：淋巴结临床阳性而无其他远处转移者，应行病灶 扩大切除术和完全淋巴结清扫。研究显示对SLNB阳性行 CLND，术后发现非前哨淋巴结的阳性率达18%[42]。MSLT-Ⅰ 结果表明，SLN阳性后即行CLND，其5年生存率可达66.2%。而经广泛切除后淋巴结复发再行C L N D，5年生存率为 54.2%[43] 。并非所有的研究都认为CLND能提高生存率，有观 点认为手术仅使有淋巴结侵犯而无远隔转移的患者能获得长期的无瘤状态[44]。SLN阳性或Ⅲ期者在扩大切除后建议行 区域淋巴结清扫，要求受累淋巴结完全切除，腹股沟淋巴 结清扫≥10个，颈部及腋窝淋巴结清扫≥15个。多中心选 择性淋巴结清扫II期试验(MSLT-II)研究前哨淋巴结转移的 患者随机接受CLND或淋巴结引流区域超声监测。这项试验将有助于了解CLND对预后的影响。在没有临床及影像学的 证据支持下，当腹股沟浅部淋巴结受累≥3个或浅表淋巴结 临床阳性或Cloquet淋巴结阳性时，建议行髂窝和闭孔区的盆腔淋巴结清扫。Kimbrough CW等对556例黑色素瘤SLN镜 下观察为阴性而PCR检测为阳性者进行研究，发现CLND能减 少淋巴结的复发率[45] 。

3.5 转移性MM的外科治疗：在我国约12.8%的MM患者在初诊 时已为Ⅳ期（即存在远处转移），其5年生存率小于5%；中 位生存期为1.42年。多发器官转移中位生存期约6～8月； 骨、脑和肝等转移（M1c）中位生存期仅3～4月；皮肤、皮 下组织、远处淋巴结和肺转移（M1a、M1b）中位生存期约 12～15月[46] 。目前将单发转移列为手术禁忌的观念正逐渐 改变。大量的回顾性研究和前瞻性研究已经证实，在转移性 MM患者中对原发灶及转移灶进行完全手术切除可获得优于预 期的生存率[47-48] 。约40%的IV期MM患者属于皮肤及软组织转移（M1a），推荐行广泛切除，以完全切除周围卫星灶[49] 。治疗远处淋巴结转移时，建议尽可能将引流区域相应淋巴 系统完全切除。当M1a获得完全切除时，其总生存期将达到 35～60月[50] 。肺部为转移率最高的内脏器官，约占Ⅳ期的 15%～35%。能获得长期无瘤生存的患者其转移灶往往是单发可切除的。多项研究显示M1b期的切除能使中位生存期从10 月提高到28月，而5年生存率由4%提高至14%～35%[51-53] 。肺 部转移的手术原则为：广泛的手术切缘同时尽可能保留正常的肺组织[54] 。M1c期手术包括肝、胃肠道、中枢神经系统转移的手术治疗。多项回顾性研究提示对M1c期患者行手术治 疗，其总中位生存期及5年生存率均有一定程度提高[55-56] 。

CMM具有发病隐蔽、进展快等特点，合理诊断及明确分期对于治疗十分关键。以原发灶扩大切除及淋巴结清扫 术为主的手术治疗是CMM治疗的基石。根据局部活检及SLNB 等检查获得临床分期，并根据相应分期制定下一步治疗方 案。随着化疗、生物治疗和免疫治疗的进展，手术方法及 适应证逐渐转变。