癌症“重男轻女”？一切都怪那条染色体！

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2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例的23.7%和30.2%。

男性恶性肿瘤发病率为305.47/10万，女性恶性肿瘤发病率为265.21/10万。

不同性别癌症发病人数

不止中国，国外也是男性患癌比女性多，其中肺癌、胃癌、肝癌最为突出。根据美国2017年癌症统计数据，相较于女性，男性癌症发病率高20%，癌症死亡率高40%。

英国的一项研究发现，男性患癌的几率比女性高16%，死亡率高40%。排除男性或女性特有的恶性肿瘤（如前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌等）以及某一性别中更为常见的癌症（如乳腺癌），在两性都会发病的癌症中，男女癌症发病率和死亡率的差异更加明显。

长久以来，人们一直将其归咎于环境暴露——男性吸烟者比女性多，在工厂工作者中，男性比女性多，所以男性暴露在更多危险化学物质下，但这并不是全部原因。例如，儿童白血病和脑瘤是儿童常见癌症，可它们在某种程度上也“偏爱”男孩子。

差异
其实早从 2014 年起，美国国立卫生研究院（NIH）的研究者们就已经关注到了性别差异对于癌症发病率的影响。在此前的研究中，研究者们曾发现在某些特定的癌症类型（例如一些脑部癌症和晚期黑色素瘤）当中，某些发生在蛋白质编码区的致癌突变存在有明显的性别差异。

在男性和女性中，许多癌症可能通过不同的分子途径而出现，女性肿瘤可能会采用不同于男性的遗传回路。

来自加拿大安大略癌症研究所（Ontario Institute for Cancer Research）和美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的研究人员通过对采集自肝癌、肺癌等 28 种癌症类型的约 2000 份肿瘤组织样本进行全基因组比对，全面证实了致癌突变在两性群体当中的差异。

这种差异不仅表现在致癌突变的发生频率上，也同时表现在了引发致癌突变的突变类型上。

男性群体中多数的致癌突变是由于 DNA 双链断裂修复（DNA double-strand broken repair）时发生的错误所引起。

而女性群体则有所不同，不同癌症类型的发生也可能有着不同的突变机制，例如女性罹患肝癌更多是由于 DNA 复制过程中的错配所致。

研究人员在研究目前已知的 174 个与癌症有关的突变时，也发现了其中的一些突变表现出了明显的性别差异。

不仅如此，一些突变的性别差异会在肿瘤组织的发育过程中显现，这可能预示着肿瘤组织在不同性别的个体中可能存在有不同的演化模式。

性染色体
来自哈佛大学-麻省理工学院（MIT）Broad研究所、哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的一组科学家，对于“为什么男性比女性更容易患上癌症？”的古老谜题，提供了遗传学解释。

2006年，美国国立卫生研究院和国家癌症研究资助开展了庞大的癌症基因组图谱计划。

研究人员探究了该计划在过去10年里获取的测序数据，就是想知道是否有基因在男性癌症中比在女性癌症中更容易发生突变。

正常情况下，抑癌基因存在于所有细胞中，它们能保护细胞免受癌症侵袭。在癌症中，这些抑癌基因通常会发生突变或者被除掉而再也无法发挥抑制肿瘤的作用。

研究人员扫描了4000多份肿瘤样本的基因组，它们代表了21种不同类型的癌症，以寻找各种类型的异常，包括突变。

结果是惊人的，近800个基因只存在于X染色体上，六个基因频繁地在男性中发生突变并丧失功能。在男性中更经常突变的基因中，一些已知是抑癌基因。这一发现颇具吸引力。

由于男性的性染色体为XY，女性为XX，如果人们罹患的癌症与这些基因有关，那么这些基因在女性中必须突变两次，而在男性中只需突变一次。所以这些基因在某种程度上相对保护了女性免受癌症侵袭。

这或许可以解释，为何男性发病率会高于女性。

“男女差异”治疗
这种男女发病率及发病机制的差异也在不断地启发科学家，在治疗男性和女性时，是否应该使用不同的治疗方案呢？

圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究小组发现了男女胶质母细胞瘤的不同分子特征，其中细胞周期是影响男性患者存活期的关键，而整合素及其信号传导则对女性患者存活期起关键决定作用。

这一重要发现有助于解释患者在治疗反应和存活期上的差异。

在这项研究之前，研究人员先是发现了女性对胶质母细胞瘤的标准治疗比男性更有效。为了帮助理解治疗反应中的性别差异，他们通过MRI扫描对肿瘤生长速度进行了测量，

然后，他们每两个月计算63名（40名男性和23名女性）胶质母细胞瘤患者治疗期间的肿瘤生长速度，这些患者在手术后接受了标准的化学放射治疗。

期间研究小组观察到男女性之间最初的肿瘤生长速度相似，但在用常见化疗药替莫唑胺治疗后，只有女性肿瘤生长表现出稳定和显著下降。

同时，研究人员比较了TCGA数据库中胶质母细胞瘤的基因表达特征，揭示了10种具有不同基因活性和存活特征的肿瘤亚型，并通过三个独立队列数据对这些肿瘤亚型进行了验证。

他们发现，其中一半的基因表达簇在男性胶质母细胞瘤患者中更常见，其余5种亚型往往出现在女性恶性脑瘤患者中。

通过整合生存数据发现，整合素信号和细胞周期通路的基因表达在男性和女性胶质瘤患者中有着显著差异。

在男性中，生存与调节细胞分裂有关，这表明阻止细胞周期进程的药物对男性可能更有效；对女性来说，生存与调节侵袭性（invasiveness）有关，这表明针对整合素及其信号传导的药物对女性可能更有效。

也许未来的某一天在治疗男性和女性癌症时，应该使用不同的标准。