黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床治疗进展

【摘要】 黏膜相关淋巴组织淋巴瘤好发于胃及头颈部，有多部位播散、惰性发展的特点，其中 ８０％左右为早期患者。 根除幽门螺杆菌治疗为早期幽门螺杆菌阳性胃黏膜相关淋巴瘤患者的主要治疗方式。 其他早期黏膜相关淋巴瘤及抗幽门螺杆菌失败胃黏膜相关淋巴瘤通过放射治疗可以取得良 好疗效。 近些年来放疗靶区的范围已由受累野照射向受累区域照射转变，放疗剂量也由高到低。本 文主要针对以上几方面内容进行综述。

组织边缘区 Ｂ 细胞淋巴瘤，为边缘区淋巴瘤（ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＭＺＬ）的一种。 ＭＺＬ 为一组疾病，按累及部位不同分为黏膜相关淋巴瘤、脾 Ｂ 细胞边缘区淋巴瘤和淋巴结边缘 区淋巴瘤 ３ 个亚型。 ＭＡＬＴ 淋巴瘤分为胃 ＭＡＬＴ 和非胃 ＭＡＬＴ 淋 巴 瘤， 国 外 文献 报 道 约 占 新 诊 断 ＮＨＬ 的 ７％ ～ ８％ ［１］ 。 中 国 南 方 淋 巴 瘤 协 作 组 分 析 了 ２００２—２００６ 年 ４ ３９２ 例初治的 ＮＨＬ，其中 ＭＡＬＴ 淋巴瘤占 ５􀆰 ７％，中位发病 年龄５４岁，是最常见的原发 Ｂ 细胞结外淋巴瘤，好发部位依 次为胃（４０％）、肺（１４％）、头颈（１４％）、眼及附属器（１２％）、 肠道（１０％）以及乳腺等部位［２］。 其临床表现因原发部位不 同而 各 异。 ＭＡＬＴ 淋 巴 瘤 ８０％ 左 右 为 早 期 （ ⅠＥ 、 ⅡＥ 期） ［３⁃５］ ，因此本文主要阐述早期 ＭＡＬＴ 淋巴瘤的治疗。 另 外，ＭＡＬＴ 淋巴瘤的分期存在一定的争议，胃黏膜相关淋巴瘤存在不同的分期系统［１］ ，因此本文也将阐述分期方面的内 容。

一、 分期

１．分期检查：ＭＡＬＴ 淋巴瘤具有多部位、多处黏膜播散的 特点［２］ ，因此准确的分期、尽可能的发现隐匿病灶是精确治 疗的基础。结合 ＥＳＭＯ 指南及欧洲胃肠淋巴瘤研究组共识， Ｒａｄｅｒｅｒ 等［１］列出了胃 ＭＡＬＴ 及非胃 ＭＡＬＴ 分期需要进行的 检查推荐（表 １）。 一项研究发现，在３５例进行了全身 １８ ＦＤＧ ＰＥＴ⁃ＣＴ 检查的经病理确诊的 ＭＡＬＴ 淋巴瘤患者中，接近一 半患者 ＰＥＴ 检查为假阴性结果［６］ 。 Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ等［７］ 在影像 在淋巴瘤分期和疗效评估的作用共识中指出仅 ５３％ ～ ６７％ 的边缘区 Ｂ 细胞淋巴瘤患者表现为 ＦＤＧ 摄取。 因此不推荐 此项检查为诊断ＭＡＬＴ 淋巴瘤的常规检查。

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２．分期系统：目前，ＮＨＬ 常用分期为 Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ 分期，但 其在 ＭＡＬＴ 淋巴瘤的应用存在一定争议。 因为 ＭＡＬＴ淋巴 瘤有多部位播散、惰性发展的特点，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ 分期在一些成 对器官中的应用并不能完全反应其预后，比如眼眶、腮腺、 肺。 一项针对 ６０ 例眼附属器ＭＡＬＴ 淋巴瘤的研究发现，Ⅳ 期患者的预后并不差于Ⅰ期［８］。 国际结外淋巴瘤研究组公 布的一项大型回顾性研究亦显示，多个部位、多处黏膜的播 散并不影响近期的生存结果，Ⅳ期患者的５ 年ＯＳ 仍接近 ９０％，即使存在不同结外部位受侵，其不同受侵部位仍可以分别放疗或手术［２，９］ 。 但尽管存在争议，对于非胃 ＭＡＬＴ 淋 巴瘤，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分期仍是应用最广泛的分期系统。 对胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤，目前广泛应用的有 Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ 分期系统，以及 近些年来出现的胃肠道淋巴瘤 Ｌｕｇａｎｏ 分期系统、胃淋巴瘤ＴＮＭ 分期系统，各分期系统相应分期对比列于表 ２ ［９］ 。 需要 注意是 Ｌｕｇａｎｏ 胃肠分期没有Ⅲ期，ＡｎｎＡｒｂｏｒ 分期Ⅲ期对应 Ｌｕｇａｎｏ 胃肠分期的Ⅳ期（播散至其他结外器官）。根据常树 建等［１０］的研究，ＴＮＭ 分期较 Ｌｕｇａｎｏ 胃肠分期能更好预测原 发胃肠淋巴瘤患者的 ５ 年生存率，但该研究包含了部分非 ＭＡＬＴ 淋巴瘤患者，在单纯胃ＭＡＬＴ 淋巴瘤中的应用需要进 一步探讨。

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三、 治疗

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１．Ⅰ期胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤治疗：流行病学及病因学研究显 示 Ｈｐ 感染与胃ＭＡＬＴ 发生相关，８０％以上的胃 ＭＡＬＴ 患者 Ｈｐ 阳性［１１⁃１３］ 。 回顾性及前瞻性研究［８⁃９］ 均发现根除ＨＰ 的 治疗可以使 ＨＰ 阳性的胃 ＭＡＬＴ 患者 ５ 年ＯＳ 达 ９０％以上， １０ 年ＯＳ 达 ８０％以上。 因为存在 Ｈｐ 检测假阴性可能或者其 他螺旋杆菌属感染可能，ＥＳＭＯ指南［１４］ 甚至推荐 Ｈｐ 阴性患 者也可予以抗 Ｈｐ 治疗，若２～ ３ 个月后内镜复查未见肿瘤消 退则尽早开始放疗。 如果肿瘤浸润超过肌层、胃周淋巴结阳 性、ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）染色体易位，有可能抗 Ｈｐ 治疗反应 不佳，如果患者有 ｔ （１１；１８） （ ｑ２１；ｑ２１）易位，若 Ｈｐ 治疗抵 抗则需尽早考虑放疗，无需等待反复的内镜疗效评价或可以首先考虑放疗［１４⁃１５］。 因此，根除 Ｈｐ 的治疗已成为 ＨＰ 阳性 Ⅰ期胃 ＭＡＬＴ 患者的首选治疗［１４⁃１５］ 。 一线抗ＨＰ 治疗方案 为以克拉霉素为核心的三联疗法，包括阿莫西林或甲硝唑以 及一种质子泵抑制剂，具体剂量为克拉霉素 ５００ ｍｇ ／ 次，２ 次／ 次；阿莫西林 １ｇ／ 次，２ 次／ ｄ；奥美拉唑 ２０ ｍｇ ／ 次，２ 次／ ｄ， 疗程１０～ １４ ｄ。 根除 Ｈｐ 治疗至少 ６ 周后或质子泵抑制剂结 束至少两周后可采用尿素呼吸法检测是否Ｈｐ 已根除，若仍 然阳性，可采用二线方案［１４⁃１５］ 。 一项 Ｍｅｔａ 分析显示采用含 质子泵抑制剂、铋剂、甲硝唑、四环素的四联抗 Ｈｐ 方案，疗 程１０～ １４ｄ，即使在甲硝唑耐药率高的地区，比如香港 Ｈｐ 清 除率仍然在 ８５％以上，对克拉霉素抵抗者，这种方案成功率 在９０％ ～ １００％ ［１６］ 。 因此，欧洲胃肠淋巴瘤研究组（ＥＧＩＬＳ）建议采用含铋剂的四联疗法为二线治疗方案［１５］ 。 根除 Ｈｐ 治疗结束后３～ ６ 个月进行第 １ 次内镜检查评估胃 ＭＡＬＴ 淋 巴瘤治疗疗效，对于持续 Ｈｐ阳性患者可同时组织活检行细 菌培养加药敏以更有针对性选择抗 ＨＰ 药物，此后每 ４～ ６ 个 月进行 １ 次内镜随访，连续 ２ 次，以确认淋巴瘤是否完全缓 解，通常根除Ｈｐ 治疗６～ １２ 个月后能获得完全缓解［１５］ 。

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２．放疗：ＭＡＬＴ淋巴瘤对放射治疗敏感。 从表 ３ 可以看 出，早期 ＭＡＬＴ 淋巴瘤和胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤抗 Ｈｐ 治疗失败时， 中等偏低剂量的单纯放疗，ＣＲ 达 ９５％以上，５年ＯＳ 在 ９０％ 以上。 基于这些研究，目前认为放疗为早期非胃 ＭＡＬＴ 淋巴 瘤、Ｈｐ 阴性和抗 Ｈｐ 失败胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤的主要治疗方法。

３．化疗、靶向治疗：表 ４ 为 ２００２—２０１３ 年间一些化疗加 或不加美罗华以及美罗华单药治疗ＭＡＬＴ 淋巴瘤的临床研 究［２３⁃２９］ 。 对既往未化疗者，初程治疗予以化疗 ＣＲ 率低，尤 其对于非胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤，ＣＲ 率仅 ４３％ ［２３］。 Ｚｕｃｃａ 等［２９］ 等 的研究为前瞻性Ⅲ期随机对照研究，提示对于不适合局部治 疗者或局部治疗无反应者，加入美罗华后能起到改善局控的效果，但 ＬＣ 提高并未转化成 ＯＳ 获益。 即使对于抗 Ｈｐ 失败 的胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤，美罗华单药治疗的 ＣＲ 率亦欠佳［２５］ 。 大 部分研究的对象为复发／难治 ＭＡＬＴ 淋巴瘤，囊括了Ⅰ—Ⅳ 期病例，未分层分析不同分期疗效情况，且整体上病例数较 少、随访时间较短，难以说明化疗、靶向治疗在早期ＭＡＬＴ 淋 巴瘤及抗 Ｈｐ 失败的胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤中能获得类似放疗效 果。 目前认为，化疗、靶向治疗尚不能作为早期 ＭＡＬＴ 淋巴 瘤及抗 Ｈｐ 失败的胃ＭＡＬＴ 淋巴瘤的首选治疗方法。

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４．化疗、靶向治疗与放疗疗效比较：目前，尚缺乏化疗、 靶向治疗与放疗疗效比较的高水平的随机对照研究。

Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ 和 Ｃａｓｔｉｌｌｏ ［３］ 回 顾 性 分 析 了 ＳＥＥＲ 数 据 库 中 １ １３４ 例胃黏膜相关淋巴瘤患者的资料发现，在ⅠＥ 期患者 中，单独接受放疗患者的淋巴瘤相关死亡率明显低于接受化 疗者，分别为 ５􀆰 ３％及 １９􀆰 １％（Ｐ＜０􀆰 ００１）。 Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ 等［３０］ 的 另一项研究回顾性分析了 ７ ７７４ 例Ⅰ、Ⅱ期 ＭＡＬＴ 淋巴瘤患 者的资料，其中 ３６％的患者首程治疗包括放疗，接受放疗患 者的淋巴瘤相关死亡率在各个部位均低于不接受放疗者，尤其在腮腺、皮肤等部位，５ 年为 ０％。 从上述 ２ 个大型的回顾 性研究结果可以看出，包括放疗的方案疗效明显好于不包括 放疗的方案。 因此，目前推荐放疗为早期ＭＡＬＴ 淋巴瘤的首 选治疗（除外 Ｈｐ 阳性Ⅰ期胃 ＭＡＬＴ 患者），化疗或靶向治疗 仅推荐用于放疗失败后的复发／难治或不适合放疗的患者。

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５．放疗靶区及剂量：

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（１）  放疗靶区：随着对淋巴瘤临床病 理认识的加深、影像诊断技术以及治疗技术的进步，淋巴瘤 的照射靶区已由过去的受累野放疗发展为受累淋巴结放疗或受累区域放疗［３１］ 。 受累淋巴结放疗理论认为放疗前的化 疗等综合治疗有能力处理好镜下微浸润灶［３２］ ，它要求在放 疗体位下把化疗前 ＰＥＴ⁃ＣＴ 影像与化疗后的尽量精确的影像融合后再勾画放疗靶区，仅照射化疗前肉眼可见肿瘤范 围［３３］ ，因而可以大幅度减少正常组织受照射体积，目前主要 应用于化疗敏感的 ＨＬ 和 ＤＬＢＣＬ 等。 受累淋巴结放疗对影像检查和多影像融合的要求非常高，相对而言，受累区域放 疗对影像检查和多影像融合的要求更符合临床实际情 况［３２⁃３４］ ，因此其放疗区域除包括肉眼可见肿瘤外，亦包括了临床不确定区。 目前，国际淋巴瘤放射肿瘤研究组、ＮＣＣＮ 均 推荐采用受累区域放疗治疗 ＭＡＬＴ 淋巴瘤［９，３３］ ，但对 ＭＡＬＴ 淋巴瘤缩减射野的依据并不太充分，多根据既往治疗经验和临床失败模式制定射野。 基于 ＭＡＬＴ 常为同一器官多中心 起病的特点，常对受累的整个 ＭＡＬＴ 器官进行照射，如胃、甲 状腺、唾液腺、乳腺等；对于特定部位，器官整体治疗难度大、疗效不确切，也推荐对局部病灶进行照射，如肺、硬脑膜、脊 膜、骨软组织和皮肤等。

（ ２） 放疗剂量： ２０１２ 年， Ｇｉｒｉｎｓｋｙ 等［３５］报道了用 ２ Ｇｙ２ 次的方式治疗１０ 例肺 ＭＡＬＴ 淋巴瘤患 者的结果，中位随访 ５６个月后，所有患者均存活且无局部进 展，５ 年ＰＦＳ 为 ８７􀆰 ５％，该研究提示低剂量放疗治疗肺 ＭＡＬＴ 淋巴瘤有可能取得比较好的结果。但来自英国的一项多中 心Ⅲ期随机对照研究比较了 ２ Ｇｙ２ 次与 ２ Ｇｙ１２ 次治疗惰性 淋巴瘤（包括 ＭＡＬＴ淋巴瘤） 的疗效［３６］ ，该研究共入组了５４８ 例患者共 ６１４ 处病灶，其结果显示局部进展时间 ４ Ｇｙ 组 明显短于 ２４ Ｇｙ 组 （ ＨＲ＝ ３􀆰 ４２， ９５％ＣＩ 为 ２􀆰 ０９ ～ ５􀆰 ５５， Ｐ＝ ０􀆰 ０００）。 因此推荐 ２４ Ｇｙ 的照射剂量作为惰性淋巴瘤的标 准放疗剂量，而 ４ Ｇｙ 可作为姑息放疗的一种选择。 英国开展的另一项Ⅲ期随机对照研究比较了降低剂量与标准剂量 对 ＮＨＬ 疗效影响，一共９９８ 例患者 １００１ 处病灶入组，其中惰性淋巴瘤病灶 ３６１ 处，主要为滤泡淋巴瘤及 ＭＡＬＴ 淋巴瘤； 随机分为接受标准、低剂量照射两组，标准剂量组剂量为 ４０～ ４５ Ｇｙ 分２０～ ２３ 次，低剂量组剂量惰性淋巴瘤为２４ Ｇｙ 分 １２ 次，侵袭性 ＮＨＬ 为 ３０ Ｇｙ 分 １５ 次；在惰性淋巴瘤中，治 疗后 １ 个月的总反应率（ＣＲ＋ＰＲ） 标准剂量组为 ９３％，低剂量组为 ９２％， ＣＲ 率分别为 ７９％、 ８２％， ５ 年 ＰＦＳ 率分别为 ７８􀆰 ９％、７５􀆰 ６％，５ 年ＯＳ 分别为７３％、７４％（Ｐ＞０􀆰 ０５），且急性 不良反应及晚期并发症低剂量组都有降低趋势，在侵袭性 ＮＨＬ 中也取得类似结果［３７］ 。 在有关胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤放疗的 一系列回顾性研究中，３０ Ｇｙ 剂量取得了很好疗效［３１］ （ 表 ３）。 因此，目前 ＭＡＬＴ 淋巴瘤推荐的标准照射剂量为 ２４～ ３０ Ｇｙ。

６．手术：尽管手术切除在一些ＭＡＬＴ 淋巴瘤可以取得比 较好的治疗效果，比如眼附属器 ＭＡＬＴ 淋巴瘤［３８］ ，１０ 年ＯＳ 达 ９４％，但因为手术所导致的器官功能障碍有可能比淋巴瘤 所导致的功能障碍更严重，所以目前手术常用于取病理组织活检、处理治疗并发症以及用于不适于其他治疗方法的复发 患者，比如胃 ＭＡＬＴ 患者的出血以及穿孔等并发症的处 理［１］ ，但对于已经完整手术切除的 ＭＡＬＴ 淋巴瘤，术后没有必要补充放疗［１，３８］ 。

三、小结

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因为 ＭＡＬＴ 淋巴瘤有多部位播散的特点，治疗前详细的 辅助检查是治疗成功的关键。 ⅠＥ 期 ＨＰ 阳性胃ＭＡＬＴ 的首 选治疗为根除 ＨＰ 治疗，若抗 ＨＰ 治疗失败则选择放疗，ⅠＥ 期 ＨＰ 阴性、ⅡＥ 期胃 ＭＡＬＴ 及早期非胃 ＭＡＬＴ 首选治疗方 式为放疗。 放疗靶区目前推荐受累区域放疗，标准照射剂量 推荐２４～３０ Ｇｙ。