老年急性髓系白血病治疗进展

急性髓系白血病是一种预后不良的侵袭性疾 病。随着年龄的增长，AML的发生率逐渐升高，发病的中位年龄接近70岁¨-2]。相较于年轻患者，老 年患者的合并症及并发症多、功能储备降低、而高龄本身常伴有不良疾病特征和疾病原发耐药基因增加 等，致使同样的化疗方案，老年AML患者的治疗效 果明显差于年轻患者∞J。尽管在过去的十几年里， 学者们对急性髓系白血病的发病机制研究有了很重 要的进展，包括分子突变、激酶类(掰3、NPMl、 NRAS／KRAS、儿乃．ITD)、表观遗传监控者(阿我、 IDHl／2、ASXLl、DNMT3A)和微环境改变，但是目前 对于老年AML患者的治疗方案的选择仍然有限H o。 另外，传统治疗方案的疗效通常令人失望，2年以上 存活率仅达10％[3]。因此亟需寻找新的方案以解决这一难题，国内外学者为此开展了很多的新药物 及方案的研究。本文对老年AML的研究进展作一 综述。

# v* U2 b1 n& G& t0 n

老年AML的生物学特征

AML是一种成人常见的急性白血病类型，其中65— 70岁年龄段是发病高峰期。在美国60岁以上每年 新增AML约14500例，其中1／3超过75岁；在欧洲 年新增约18000例；我国年新增AML近16000例。 与年轻AML相比，老年AML多存在预后不良的相 关因素。来自NCRI的对超过1000例60岁以上的 老年AML患者Meta分析显示，前驱血液病史、继发 性AML和治疗相关性AML的类型很常见”o；同时 老年AML患者的化疗耐受性差、高龄、血清LDH值 高、常伴淋巴细胞系抗原表达(如CD7)、多耐药基因(MDR)表达高及脏器储备功能降低等"“1；另 外，老年AML患者的复杂核型等不良预后的核型及基因突变如inv(3q)、t(6；9)、儿乃一ITD、RAS等比较 常见，而预后好的核型及基因突变，如t(8；21)、inv (16)、t(16；16)、NPMl等，仅见于少于5％的老年 AML患者o 71。上述因素致使老年AML患者的化疗相关死亡率高，复发率高，达CR时间长，重症感染 发生率高等，治愈率低于10％L 8 J。

) ~+ n8 ?9 t( V- |, o' P  w8 I

老年AML的治疗

* z% j+ d# c9 y1 o4 L1 a9 f1 s5 o7 u

对于老年患者的治疗在目前尚无普遍适用的标准方 案，研究报道也常会出现有争议的结果"j。另外，目前也尚缺乏一个统一的客观标准以评价老年 AML患者能否接受强烈化疗。对于老年AML患 者，应依据患者的预后因素分层、临床状态选择合适 的治疗方案。

强烈化疗

瑞典juliusson等归。收集了2767例老年AML患者， 并进行了中位时间为5年的随访，结果显示大部分 70一79岁的AML患者能从强烈化疗中受益，甚至 80岁以上的患者也建议行强烈化疗，8周内死亡率 仅为8％。最近几年临床医生开始研究通过”诱导 强化”方案提高治疗效果，Lowenberg等¨叫进行了前瞻性Ⅲ期HOVON43临床研究，联合标准剂量的阿 糖胞苷治疗813例老年初治AML(60—65岁)，显示高剂量柔红霉素(90 mg／m2，d 1—3)与常规剂量柔 红霉素(45 mg／m2，d 1—3)相比，CR率明显提升 (64％傩54％)，OS、EFS时间及治疗相关死亡率两 组间无差异。但是美国kantarjian等¨川对446例年龄I>70岁的老年AML患者行强烈化疗，结果显示 CR率为45％，中位生存时间仅70岁的老年患者受益。目前研究者普遍认为，对于小于70岁 的老年AML患者，绝大多数患者可以接受强烈化疗并从中受益，而对于年龄>70岁的老年AML患者， 应从多方面分析以选择是否接受强烈化疗。

# m8 H( U: O- Y* v

减低强度化疗

对于不能接受强烈化疗的老年AML患者，可以采用 减低强度化疗进行治疗。Bumett等[121使用小剂量 阿糖胞苷联合或不联合全反式维甲酸治疗不能承受 强化治疗的老年AML患者，与羟基脲相比，显示出了较高的CR率和Os率，同时毒副作用也很低，目 前小剂量的阿糖胞苷治疗方案已被纳入NCCN指南 中。国内吴迪炯等¨纠使用小剂量的HA／HAA方案 治疗老年AML患者，与DA、IA等强化治疗方案相 中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2017；25(4) 比，CR率(34．3％掷39．3％)及中位生存时间(5．6 协6．73月)无明显差异，同时早期死亡率低(20％绑 28．6％)及血液系统不良反应也低，显示了小剂量 HA／HAA方案有较好的安全性和有效性。另外，国 内钱思轩等¨4 o收集了50例老年AML和高危MDS 患者，中位年龄65岁(60—89岁)，使用DCAG方案 进行诱导治疗，CR率高达77．1％，4周早期死亡率仅为5．7％，同时7／13例伴异常细胞遗传学患者达 到了完全细胞遗传学缓解，另外血象恢复时间也较 快，显示了DCAG方案很好的有效性和安全性。国内外学者开展的减低强度化疗方案为不能接受强烈 化疗的老年AML患者提供了一条安全可靠的道路。

/ D3 I; ]. h* B9 z- b  w5 F

新药临床试验

( ?& E' T" R. I

目前国内外开展了很多新药I临床试验以达到提高患 者长期生存的同时降低治疗相关的不良反应，如去甲基化药物(阿扎胞苷、地西他滨)、细胞毒性药物 (氯法拉滨、Sapacitabine)、吉妥单抗、细胞周期激酶 抑制剂(Barasertib、Volasertib、CPX-351)、FLT3抑制 剂(索拉菲尼、AC220、PKC412)等HJ，简单介绍如下：

" u  o, E* a0 {3 i$ @* \& U2 q

低甲基化药物 低甲基药物是通过抑制DNA甲基 转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞 恢复正常终末分化、衰老或凋亡，包括阿扎胞苷和地 西他滨。

" p" Z2 c  i9 E6 i* L! J" ]

阿扎胞苷 国际Ⅲ期随机对照研究显示，与传统治 疗方案(CCR)比较，阿扎胞苷治疗老年AML患者显 示较好的有效性和安全性，中位Os时间延长(10．4 掷6．5月)，1年生存率增加(46．5％傩34．2％)，在 支持治疗下不良事件发生率两组无差异[15I。另外 Dombret等¨钊使用阿扎胞苷单药治疗老年AML也 得出了相似的I临床结果，总有效率为47％，中位0s 时间为355天(其中反应者生存时间为532天)，同时可喜的是没有观察到治疗相关死亡率。

2 M1 w& J0 \7 p! ~; i7 r

地西他滨 一项Ⅲ期随机对照试验中‘171，共485 名低危一中危的初治老年AML患者按照1：1的比例 随机分配到地西他滨组和小剂量阿糖胞苷或支持治 疗组，结果显示不仅CR／CR率提高(17．8％绑 7．8％)，而且中位0S时间也延长(7．7粥5月)。欧 洲癌症治疗研究组织(EORTC)Ⅲ期试验结果显示 地西他滨治疗老年AML／MDS患者有较高的有效 性，总有效率(ORR)率达30％，比最佳支持治疗组 不仅中位Os时间延长(8郴6月)，而且DFS时间也 延长(6．2 w 2．8月)。

: A7 O8 a$ M0 P1 ^* o

氯法拉滨 氯法拉滨是嘌呤核苷类衍生物，通过抑 制核苷酸还原酶作用降低细胞内脱氧三磷酸核苷储 量，进而抑制DNA的合成；通过与DNA链结合，竞 争性抑制DNA聚合酶，使DNA链的延长和修复中 止，也能引起线粒体膜的破坏，激活凋亡通路。Burnett等¨9‘报道了一项随机对照研究，共收治406例 老年AML／MDS，中位年龄为74岁，单用氯法拉滨 与小剂量阿糖胞苷相比明显提升CR率(22％傩 12％)和ORR率(38％VS 19％)，在0S上两组无明 显差异，但是氯法拉滨的骨髓抑制时间延长，需要更 多的支持治疗。Aleem等旧叫使用氯法拉滨治疗5 例老年AML患者，中位年龄为68岁，总有效率达100％且全部获得CR，中性粒细胞中位恢复时间为 20天，诱导和巩固期均显示了良好的耐受性，中位随访5．2个月，5例患者均没有发生死亡。

吉妥单抗吉妥单抗(GO)是一种抗人CD33单克 隆抗体与卡里奇霉素共轭结合药物，可以有效地与 DNA结合的细胞毒性抗生素，直接导致DNA链断 裂致细胞凋亡，然而由于在批准后续试验中其诱导死亡的风险增加，撤出美国市场。Amadori等旧u吉 妥单抗治疗56例初治老年AML，总的反应率为 23％，早期死亡率为12％，主要的不良反应是外周 血象降低。Darer等旧21使用吉妥单抗联合地西他滨 治疗中位年龄为70岁的复发难治性AML／MDS患 者，CR／CRi率为35％，但是Os较以往治疗方案并没有延长。

过继细胞免疫治疗

过继细胞免疫治疗是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免 疫效应细胞，从而能够直接或间接地杀伤肿瘤细胞 的新兴技术，为复发难治／高危的老年AML患者开 辟了新的治疗方向。Curti等嵋列收集了13例老年 AML患者，其中5例处于疾病活动期、2例处于分子 复发、6例处于形态学完全缓解，在给予氟达拉滨／ 环磷酰胺和IL-2后予以输注高度纯化的KIR／KIR配体不相合的单倍体供者NK细胞，显示良好的安 全性和一定的有效性。无1例患者出现NK细胞相 关的毒性反应，5例疾病活动期患者有1例获得短 暂的cR，余4例没有临床效应；2例分子复发的患 者再次获得CR并分别持续9和4个月；6例形态学 缓解的患者其中有3例患者分别在34、32和18个 月仍处于无病生存。Krakow等Ⅲo指出在化疗后给予老年AML患者输注HLA不相合的白细胞可以将 生存率从10％提升至39％，另外1／3的复发／耐药 的老年AML患者可以获得持续缓解。

造血干细胞移植

减低预处理(RIC)或非清髓(NST)造血干细胞移植目前被推荐用于老年AML患者的治疗并可以使老 年患者受益，1年生存率可达50％以上，不过仅有一 小部分老年患者可以承受移植相关风险。25|。国内 原创提出的”微移植”治疗老年AML患者引起了国内外巨大的反响，被认为可能是分离移植物抗宿主 病和移植物抗肿瘤作用的新模式。26|，通过在诱导期 MA方案诱导治疗和缓解期进行3个大剂量阿糖胞 苷巩固治疗联合使用G-CSF动员的HLA不相合外 周血造血干细胞，CR率高达80％，血象恢复快(中性粒细胞和血小板造血恢复分别为1l和14．5天)， 2年无病存活率达到40％，另外无1例患者发生移 植物抗宿主病(GVHD)发生，显示了很好的安全性 和有效性‘27|。

结语

2 q0 B, H' P/ E( u; T9 B4 J4 _# @6 u

随着新药物和技术的进步，老年AML患者的治疗不 断取得改善，特别是微移植的出现，使更多老年 AML患者能够接受治疗，延长生存期，改善生存质 量，是迄今为止所有国内外老年AML患者治疗中的最好结果，但是疾病异质性和克隆演变依然是获得 良好预后的障碍，在将来，具有精确靶向性的化疗药 物联合干细胞输注方案是一个治疗老年AML的重 点研究方向，可能达到最佳的反应及最低的毒副作 用。

) {, t2 J/ W/ h0 ~