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文献解读肿瘤异质性与用药指导

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12020 0 抗癌小豆 发表于 2017-2-14 20:13:24 |

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本帖最后由 抗癌小豆 于 2017-2-16 13:23 编辑 , Y) ?& ^" B( I# ~

2 X% X1 o; r9 p( }8 b) N/ a8 Z
Heterogeneity and  Lesion-Specific Response to Targeted Therapy in Colorectal Cancer
Cancer Discov. Feb  2016
摘要
1.揭示了一个新的西妥昔耐药突变:MEK1.pK57T; f9 d; x5 u- _+ @' h
2.对于靶向药物,不同转移灶呈现出不同的治疗反应;
' S1 {3 r0 \5 q* ?' Z) K3.液体活检能探测同时存在于不同转移灶的突变机制,提示液体活检在靶向用药监测中的运用潜力;
" p( e& Y! Q  u1 J. N4 \; J4.综合运用ctDNA、组织活检以及影像学对治疗疗效进行评价.
意义
1.连续的靶向治疗后,不同转移灶的获得性耐药机制反映出了分子异质性;
2.依赖单个病灶的活检结果给予靶向用药指导具有一定局限性;
3.ctDNA频谱可以检测到不同病灶的耐药分子机制,还可以用来评估治疗效果.
( [! ~0 E$ x7 P, U% y/ f
治疗方案与连续的组织活检分析
图片1.png
一例IIIC期结直肠腺癌患者,在手术后接受辅助化疗。之后在原发病灶出现复发,并且产生了肝脏的转移灶。随后采取IRI联合CET方案,肿瘤负荷得到了缓解并进行第二次手术:结肠下前方切除和肝脏局部切除。2个月后,又出现了新的肝脏转移。此时分子检测结果显示KRAS和NRAS为WT。当把治疗方案切换为IRI+CET后治疗维持了15个月,最终出现进展。取此时活检,并对4个标本进行NGS检测。
检测结果:1.所有样本均含有TP53的无义突变;2.MEK1p.K57T仅存在于4)中。
提示:MEK1p.K57T与西妥昔CET耐药有关
MEK1K57突变导致抗EGFR治疗耐药
图片2.png
A.为了进一步明确该突变与西妥昔耐药的相关性,作者建立了西妥昔继发耐药的体外模型:采用西妥昔敏感的无RAS突变的HCA46结直肠癌细胞系,经西妥昔刺激直至出现耐药克隆。本案中,产生MEK1K57N耐药突变。
结果显示:在HCA46细胞系中,西妥昔或帕尼单抗均能有效抑制细胞活性;而耐药细胞系对两种药物均不敏感。
图片3.png
B.采用另一组RAS野生型结直肠癌细胞系LIM1215,借助慢病毒外源表达两种MEK1突变后,细胞对西妥昔出现了耐药。
C.作者采用MEK1抑制剂Trametinib联合Panit或Cetux,发现可以有效抑制肿瘤细胞的生长、逆转细胞耐药性。提示:该患者可以从含有Tramet的治疗中获益。
ctDNA用于疗效监测
图片4.png
采用帕尼单抗联合Tramet方案进行治疗,且行ctDNA监测。
结果显示:治疗初期患者得到了很好的响应,CEA下降约60%;但是发现了一个新的KRAS突变,前期在组织活检中并没有检测到。随后,尽管MEK1p.K57T突变得到了有效抑制,但代表肿瘤负荷的TP53突变上扬,提示疾病进展。
图片5.png
CT结果证实,三个月后两个肝转移病灶对治疗显示出不同反应:含有MEK1突变的8号转移灶得到有效抑制;含有KRAS突变的5号转移灶持续增大。说明不同转移灶发生耐药的机制不同。服药4个月后,患者停药。
说明:ctDNA能够全面检测同时存在的不同耐药机制,在靶向用药监测中具有巨大的应用价值。
同期发表的VIEW进一步就本篇文章结果,探讨了时空异质性、肿瘤进化对靶向治疗策略的启发(Cancer Discov. 2016 February)
图片6.png
CRC患者治疗过程中肿瘤进化树重建
图片7.png
橙色:每个时间节点可检测到的亚克隆;
绿色:每个时间节点不可检测的亚克隆;
治疗过程,各克隆动态变化;治疗策略并非有效针对于进化树的主干;因此,分支可能进化,并且对靶向治疗耐药的分支会爆发,并可在组织或ctDNA中达到可检测水平。
S5:肝脏转移灶5
S8:肝脏转移灶8
GL:germline
临床应用讨论
如果能够在治疗前从外周血中获取可能存在的耐药机制,那么是否可以:
1.采用多重靶向药物的联合治疗?' J* ]  F0 ]* F/ J) L( {  N
2.如果采用原本的临床有效剂量进行联合方案的治疗,病人能否耐受?5 {  R4 B# s; D, w
3.能否考虑非常规的剂量策略来避免耐药?- v/ y5 _; o9 A. C
4.对个别克隆的扩大和进展,能否考虑序贯治疗?
' f: A" R5 q4 n: I5.能否手术移除含有耐药克隆的病灶?1 }. ?0 q; M5 y- N+ {
文献解读转自吉因加科技微信订阅号
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