2024ASCO-肺癌患者需关注的诊疗新亮点——学习笔记

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2024ASCO-肺癌患者需关注的诊疗新亮点——周彩存主任、熊安稳主任、周斐主任、李玮主任
直播链接：
https://live.yuaigongwu.com/live ... Ltc0RQz3xTlEpzX9jiA**&sharetstamp=1718771127399&v=1718771148042&ver=8e575c3ac433471a80082abc4f0a8dab

周彩存主任门诊：
每周一上午，上海市东方医院北院（即墨路150号）特需门诊
每周二上午，上海市东方医院南院（云台路1800号）特需门诊

熊安稳主任门诊
周二上午东方医院南院肿瘤科专家门诊
周三下午东方医院北院肿瘤科专家门诊

周斐主任门诊
周二下午东方医院南院肿瘤科专家门诊
周四下午东方医院北院肿瘤科专家门诊

李玮主任门诊
周二下午东方医院北院肿瘤科专家门诊
周三上午东方医院南院肿瘤科专家门诊

一、围绕2024ASCO大会上公布的一些治疗进展，哪些研究值得我们关注？

今年大会上有许多中国专家的临床研究公布了报告，这是很大的进步。
LAURA临床实验研究显示局部晚期同步放化疗以后EGFR突变的病人用奥希替尼维持治疗显著改善了PFS（无进展生存期），这个数据已经好多了。

第二个研究是ALK的CROWN研究的洛拉替尼，CROWN研究的疗效很好，今年更新了5年PFS率，洛拉替尼组的5年PFS率（无进展生存期）还没有达成，这个数据令人鼓舞。有小样本数据显示，同步放化疗以后用阿来替尼辅助治疗，在ALK患者中有DFS（无病生存期）的改善，ALK患者同步放化疗以后可以用阿来替尼治疗，数据相当惊艳。

罕见、少见靶点也有数据，李玮教授的临床试验显示，针对ROS1阳性病人他雷替尼的疗效同样惊艳，中位PFS（无进展生存期）没有达到，尤其一线的时候，这个数据相当不错。

关于KRAS G12C，莫树锦教授（Tony Mok）报道了一个三期临床研究， Adagrasib和多西他赛比较，PFS（无进展生存期）和缓解率都有所改善，还在期待OS（总生存期）的数据，如果OS（总生存期）也改善了，可能会成为新的治疗标准。

还有一系列ADC药物，比如国产的SKB264 ADC药物（Trop-2的ADC药物）联合PD-1单抗疗效惊艳，EGFR耐药以后双抗AK112（PD-1/VEGF双抗）联合化疗也取得了成功。

还有更多的数据公布，像围手术期治疗有很多数据的更新，并没有大的突破，埃克替尼的辅助治疗有效，小细胞肺癌局部晚期同步放化疗以后用德瓦鲁单抗维持治疗，也改善了OS改善了疗效。还有一些新靶点值得关注，比如SEZ6 ADC、B7-H3 ADC等。

ASCO会议上有很多重磅研究发表，这些临床研究即将成为临床治疗的新标准。

二、近年来免疫联合化疗在小细胞肺癌领域取得了一定的疗效，今年ASCO会议上也公布了由阿替利珠单抗联合贝伐单抗和化疗这种联合疗法的三期研究，这样的联合用药对小细胞肺癌的诊疗有哪些意义？

小细胞总体预后很差，一直是大家的一根刺，这几年免疫治疗尤其是PD-1和PD-L1的引入，首次将广泛期小细胞肺癌的生存期延长到一年以上，这个数据依然不够，所以又在Impower-133方案（依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗）上加入了贝伐珠单抗，希望能达到Impower-150方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）的成功的模式，目前取得了PFS（无进展生存期）的获益，由4.4个月上升到了5个多月，降低了30%的进展风险，虽然OS（总生存期）不是主要研究终点，但是两组OS（总生存期）没有明显差别，从两组分群人数来看，加入贝伐珠单抗以后死亡人数也会稍微多一点，所以在Impower-133方案（依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗）上加入贝伐珠单抗应该不会提高OS，这个方案难以获得FDA（美国食品药物管理局）的批准。小细胞领域还值得更多的探索，需要我们做更多的努力，改善群体的预后。

三、今年ASCO会议上还有哪些小细胞领域的研究值得我们关注？

广泛期小细胞肺癌一直在不停地探索。今年ASCO大会上于金明院士团队牵头开展的一项阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗在广泛期小细胞肺癌中的二期研究，取得了比较好的结果，它尝试在免疫联合化疗得到有效控制的广泛期小细胞肺癌患者中，序贯胸部放疗，这部分患者是有获益的，中位OS（总生存期）延长了，达到了21.4个月，没有接受胸部放疗的OS（总生存期）的中位数是15个月左右，所以是有生存获益的，并且没有预期以外的毒性。这项研究让我们看到了一线免疫联合化疗然后序贯胸部放疗展现了比较好的疗效和安全性，广泛期小细胞肺癌患者也能从放疗中获益。

还有一些比较新的药物，比如塔拉妥单抗（DLL3和CD3的双抗药物），针对小细胞肺癌表面高表达的NOTCH信号配体DLL3，DLL3在小细胞中是高表达的，在正常组织中几乎不表达，针对这个靶点有ADC药物、双抗药物，今年ASCO大会上报道了DLL3和CD3的双抗对脑转移的治疗疗效，取得了比较好的治疗效果，这个药物今年5月份获得了FDA（美国食品药物管理局）的加速批准，对小细胞肺癌的治疗打开了新的局面。

除此之外还有B7-H3的ADC药物等等，很多新的药物也在研发中。

四、目前开展了哪些小细胞临床值得患者关注？比如塔拉妥单抗有临床试验吗？

目前有很多小细胞肺癌不同靶点的ADC药物在进行研究，本中心目前在做的有B7-H3的ADC药物研究， DLL3的ADC药物，还有EGFR和Her3的双靶点的ADC药物研究，EGFR和Her3双靶点的ADC药物研究目前本中心正在招募临床入组，这几个也是目前比较有希望的药物，如果患者有需要可以考虑入组试试，现在的研究大部分是单臂为主，不存在空白对照组，希望患者朋友们不要有太多顾虑。

最后提示一下，所有的ADC药物都包括一个所谓的“有毒”性质的药物，这个药物大部分会影响DNA结构，所以要求患者既往不能使用伊立替康或者拓扑替康治疗，而小细胞肺癌中伊立替康和拓扑替康是二线常用的药物，如果患者朋友有意向用更新更好的药物，那么一线治疗失败以后就可以直接来参加临床入组了，或者二线选择白蛋白紫杉醇以后再来参加临床实验，不要使用伊立替康、拓扑替康这种药物，如果使用了，很容易临床筛选失败。

五、 ADC药物是融合了靶向和化疗优势的抗体偶联药物，在非小细胞肺癌里面受到了极大地关注，EGFR和Her3的ADC药物，是否适用于EGFR耐药以后的患者？EGFR耐药以后的患者除了刚才说的ADC单抗药物，还有哪些相关靶点的ADC药物值得我们关注呢？

EGFR和Her3双靶点的ADC药物不光在小细胞肺癌中效果不错，本中心也开展了腺癌的靶向药耐药后的研究，疗效也不错。目前也把奥希替尼联合ADC药物推向一线治疗方案，希望能给患者带来更好的有效率控制。

针对非小细胞肺癌除了前面讲的靶点，还需要关注另外一个靶点就是Trop-2，今年ASCO会议上对Trop-2进行了很多报道，比如后线标准治疗失败的实验中有一个EVOKE-01研究实验，是在标准治疗多西他赛头对头比较Trop-2 ADC药物，结果显示无论是OS（总生存期）数据还是12个月的生存率，都有明显的提升。

前线治疗中，有Trop-2 ADC药物联合帕博利珠单抗也就是免疫药物的研究，同样展现出了不错的有效性和安全性，目前本中心也在开展针对PD-L1阳性患者的临床试验，实验内容是患者可以选择Chemo-free（指不用化疗药物，举个例子比如O药+Y药双免疫治疗，O药单免疫治疗，而不是免疫药物+化疗）或者免疫药物+ADC药物，这样患者一线可以选择不用化疗的方案从而达到比较好的疗效和生活状态。

六、当前ADC药物联合治疗的一些探索情况是什么样的？能不能给患者带来更多的治疗机会？
不同药物联合治疗是我们常见的可以克服耐药或者提高疗效的策略，最理想的联合方式比如联合ADC药物，是药物有不同的作用机制作用于肿瘤细胞和微环境，而且不会产生不耐受的交叉毒性。
目前结合我们临床上可及的药物中，有以下几种联药方式：
1， ADC药物联合靶向药，比如EGFR患者耐药后选择三代药物联合ADC药物，可以抑制多个信号通路，还有Her2 ADC药物联合Her2 TKI（靶向药）在乳腺癌中做了很多的尝试。
2， ADC药物联合免疫治疗，适用于驱动基因阴性的患者，免疫治疗基本已经是驱动基因阴性患者的标准治疗了，免疫也会产生耐药，对这部分患者免疫耐药以后可以免疫药物联合ADC药物，就可以改善肿瘤微环境，因为ADC药物的本质依然是化疗，这样可以产生肿瘤的新抗原，刺激免疫系统，然后增强免疫疗效。这就是ADC药物联合免疫药物的作用机制，比如前面讲过的Trop-2 ADC药物联合免疫药物的治疗，这也是本中心正在进行的比较好的临床研究。
3，还有免疫联合抗血管生成药物的治疗，比如联合贝伐珠单抗或者小分子血管靶向药物等等。
4，还有一种是ADC药物联合ADC药物是否可行，ADC药物的本质还是化疗，化疗联合化疗就有可能带来叠加的毒副反应，针对不同靶点的ADC药物理论上存在联合的可能，但是考虑到副作用问题，还需要进一步的探索。

七、肺癌中Her2 TKI（靶向药）两个临床进展我们也很关注，一个是拜耳制药的拜耳2927088，还有一个是勃林格殷格翰的BI1810631也就是宗格替尼，想请教一下目前这两个药的数据？

本中心对Her2的研究主要集中在ADC药物方面，对Her2的靶向药物目前没有开展相关的临床试验研究，因此提供不了更多的数据。
Her2 ADC药物的疗效在Her2突变中的疗效是有目共睹的，当然也存在间质性肺炎等严重的不良反应，本临床中心在使用Her2 ADC药物的过程中确实也观察到了间质性肺炎，发生机制依然不明，但是及早的关注到不良事件给予相应的处理比如调整剂量等，有可能就会减少不良反应的发生。

八、最近批准上市了AK112也就是依沃西单抗注射液（PD-1和VEGF双特异性抗体）可以用于三代EGFR靶向药物治疗进展的非小细胞肺癌，还有之前EGFR和C-MET的埃万妥单抗等多个双抗药物都有了最新的进展，目前肺癌领域中都有哪些双抗药物？涵盖了哪些靶点？它们是如何发挥“1+1＞2”的作用的？

双抗指的是可以同时靶向两个抗原或者同一抗原不同的表位，大概根据它的作用机制分为以下几类：
1，以CD3为核心的靶点，叫T细胞衔接器的双特异性抗体，一个抗原（如DLL3）和肿瘤细胞靶向结合，然后CD3把相应的T细胞吸引过来，同时可以在胞外分泌肿瘤细胞的信号通路，吸引T细胞杀伤肿瘤细胞。
2，第二类叫做双靶，就是两个信号通路都是针对肿瘤细胞生长中非常关键的信号通路，一方面可以发挥协同杀伤的作用，另一方面还可以高度选择肿瘤细胞，也提高了双抗类药物用药的安全性。
3，第三类就是以PD-1、PD-L1这种免疫检查点信号分子为核心的双免疫检查点协同抑制，包括可以联合CTLA-4等。
4，第四类是联合不同的机制去调节免疫细胞功能，比如连接细胞因子，分别可以调控增强K细胞功能，或者减弱Treg细胞的功能。
从机制上可以分为以上几大类，简短梳理一下目前肺癌进入临床的药物，包括前面说过的AK112（靶向PD-1和VEGF信号通路）、埃万妥单抗（EGFR和C-MET两条信号通路），双靶的靶点更多，还可以从不同的机制角度发挥协同的抗肿瘤作用，临床中也看到了这些药物的进步。

九、本次ASCO大会上还发表了哪些双抗药物的研究？患者是否会获益？
今年ASCO大会上看到了许多新的双抗药物，比如PD-L1联合4-1BB的双特异性抗体，它在标准的化疗联合免疫治疗失败以后的患者中，依旧能看到它的ORR（客观缓解率）大概在15%左右的水平，中位OS（总生存期）达到了17.5个月，有效率没有想象中那么高，但是中位生存时间还不错，比较符合临床研究的数据。本中心之前也做过很多双抗三抗的临床研究，整体看下来有效率可能不是很高，但是一旦控制住了时间上往往是比较久的。未来本中心还在做PD-1联合白介素2这种融合蛋白等的临床试验，双抗模式以及三抗模式在未来都会陆续开展。

十、您怎么看AK112也就是依沃西单抗注射液（PD-1和VEGF双特异性抗体）超越了免疫药物K药的临床试验？

先不看市面用的情况，单纯从实验数据看，还是比较认可的。毕竟靶向药耐药后化疗联合双抗的研究显示出来的获益比较有限，说明免疫治疗针对EGFR耐药患者还是有很长的路需要探索。所以开展了针对PD-L1阳性的头对头去跟K药比较的HARMONi-2临床实验，这个研究虽然最终数据没有公布，但是目前根据报出来的数据可以看到有显著的差异，PFS（无进展生存期）的差异可能会转换成OS（总生存期）的差异，患者可以尽早的使用好药也就是使用双抗药物，可以把有效控制时间延长的更长，对照组也就是K药组的人后面未必100%会有机会使用贝伐珠单抗的治疗，后续治疗药物的曝光度可能是不一样的，而且VEGF本身和PD-L1是有协同作用的，产生“1+1＞2”的作用的，如果是序贯使用，这个效果可能会变弱。所以目前还是很看好这个实验的OS（总生存期）数据的。

十一、三代药奥希替尼耐药后，目前还没有四代药出现，民间就把埃万妥单抗称之为“第四代药物”，这个称呼对吗？埃万妥单抗+拉泽替尼的临床研究是否已经具备了和奥希替尼一较高下的实力？

三代药比如奥希替尼、伏美替尼等的耐药问题是现在非常重要的问题。目前针对三代药耐药的问题，除了联合化疗之外还没有更好的治疗方案。三代药耐药后有患者会出现C797S的突变，针对C797S的临床试验也做过很多但是都没有特别好的结果。30%的患者耐药后会出现C-Met的信号通路改变，包括C-MET扩增、过表达、MET14跳跃突变等，埃万妥单抗可以解决这一类耐药机制，所以这是它被称之为第四代药的原因。
今年ASCO大会上埃万妥单抗非常亮眼，它联合拉泽替尼有非常多的报道，包括MARIPOSA的临床研究和MARIPOSA-2的临床研究（都是临床实验的名字）等，MARIPOSA的临床研究就是埃万妥单抗联合拉泽替尼跟奥希替尼的比较，这个研究中就获得了PFS（无进展总生存期）的获益，虽然是两个药打一个药但确实能延长患者的PFS（无进展生存期），同时有OS（总生存期）的获益趋势。
今年大会上报道了MARIPOSA临床试验中一些亚组的分析，在高危人群中联合治疗要比单药奥希替尼更好，比如有脑转移、肝转移、存在TP53共突变、基线测到EGFR ct-DNA等情况的患者，是有明显PFS（无进展总生存期）获益的。这就告诉我们如果在临床中碰到有这些高危因素的患者，使用C-Met抑制剂+EGFR三代药的话有可能比单纯使用三代药的效果更好。
埃万妥单抗被人诟病的就是毒副反应，包括它静脉输液反应发生的几率比较高，今年ASCO上也报道了皮下注射埃万妥单抗跟静脉埃万妥单抗的对比，发现皮下注射比静脉注射更安全，而且疗效也不劣于静脉注射的埃万妥单抗。可以预想到未来C-MET和EGFR的双抗总生存期联合三代药有可能可以跟奥希替尼一较高下，尤其是高危人群中有明显的获益，甚至有可能未来会取代奥希替尼成为标准的治疗方案。

十二、此次ASCO大会上还有哪些药物，有望成为EGFR三代药耐药后的治疗选择呢？

今年ASCO会议上对于EGFR靶向药耐药以后有个重磅的研究就是EGFR靶向药耐药后用AK112（依沃西单抗注射液）联合化疗对比化疗，结果显示特异性双抗的加入相对于单独使用化疗来说，显著改善了患者的PFS（无进展生存期）同时看到了OS（总生存期）获益的趋势，目前该方案已经被NMPA（中国国家药品监督管理局）批准，这是耐药以后的新的选择。
同时MARIPOSA-2临床实验也就是埃万妥单抗联合拉泽替尼加化疗，或者不加拉泽替尼只加化疗，单独对比化疗，也取得了PFS（无进展生存期）的获益。

后线治疗还是以联合治疗为主，还是需要明确患者的耐药机制，这也是为什么患者耐药以后医生建议再次取活检样本做基因检测，这也是方便后续精准治疗，比如可能可以使用EGFR和C-MET的双特异性抗体，临床研究中看到即使使用双特异性抗体，获益的人群最主要还是C-MET过表达的患者，如果进行了活检样本的获取和耐药机制的探索，对后续药物的选择会更加有把握。

后续尤其是靶向耐药后，还有几类药物需要关注，一类是ADC药物，包括Trop-2 ADC药物、Her3 ADC药物、EGFR 和Her3的双抗类ADC药物等，在1期和2期研究中显示出了很好的数据。还有其他领域正在探索中。本中心针对EGFR靶向药耐药后的情况有许多临床在开展，会给患者带来更好的治疗选择。

（在东方医院临床试验有Trop-2的ADC药物、EGFR和Her3的双抗ADC药物、C-MET靶向药等）

十三、根治性放化疗之后如果应用奥希替尼辅助治疗对患者五年生存期的影响有多大？LAURA研究中不可手术的EGFR三期非小细胞肺癌根治性放化疗后使用奥希替尼，和以前术后应用奥希替尼辅助治疗的ADAURA研究，两者有什么相同和不同呢？

这是今年ASCO会议上非常重磅的研究，LAURA研究主要针对的是局部晚期尤其是三期患者有EGFR突变的，做完标准的放化疗以后使用奥希替尼长期维持治疗（没有时间限制），对照组是空窗观察，中位PFS（无进展生存期）相对于对照组是有非常非常显著的获益，对照组只有5.6个月，奥希替尼维持治疗的实验组达到了39.1个月的疾病控制时间，远远超过了晚期患者18.9个月的时间，未来可能会改变诊疗方案。

跟术后辅助最大的不一样就是使用时间不一样，针对术后辅助无论是化疗还是辅助靶向治疗都有时间限制，比如ADAURA研究中术后辅助奥希替尼是手术后做完化疗开始吃药，吃一年，一年以后可以停药，但是LAURA研究中做完放化疗后吃药是长期吃药，跟辅助的概念不太一样。

十四、LAURA研究中OS（总生存期）曲线看，同步放化疗后有81%的患者交叉到了奥希替尼组，奥希替尼治疗的PFS（无进展生存期）的巨大优势从曲线上看似乎没有完全转换成OS（总生存期）的优势，这个数据应该怎么看待呢？

这个实验中OS（总生存期）的数据还没有出来，现在还不好下结论好还是坏，个人还是保持比较乐观的态度，主要基于以下几方面考虑：
1，从曲线上看，最开始两组曲线跟的比较紧，后来才分开，这是好的趋势，后面这个趋势可能会进一步拉大。
2，临床经验上看，药物在（身体状态）好的时候用比不好的时候用要更好，做完放化疗后肿瘤负荷最小，这时候用奥希替尼治疗，理论上肿瘤负荷最小的时候疾病控制时间越长，复发以后再用药肿瘤负荷肯定比最开始要大，这时候的疾病控制时间个人觉得基本可以参考晚期肺癌的时间也就是18.9个月。
所以基于以上角度，对总生存期数据结果保持乐观的态度。

十五、LAURA研究中实验组后面复发了之后奥希替尼还能继续用吗？还是要按照奥希替尼耐药的治疗策略来治疗呢？
应该是类比晚期肺癌的情况，在吃药期间长大的病灶，理论上讲肯定是针对奥希替尼有耐药机制了所以才会长大，所以后续治疗主要采取以下三种模式：
1，肿瘤生长速度比较缓慢的话，可以化疗联合奥希替尼，这种情况下奥希替尼还是能控制疾病发展大方向的，只是少部分肿瘤在生长，通过化疗解决是个不错的选择。
2，如果生长速度比较快，那可以选择化疗+抗血管药物，奥希替尼不吃也是可以的，生长很快的话主要矛盾可能就不是EGFR 这个通路了，可能会有其他通路激活了。
3，如果患者身体条件允许、经济条件也允许、能够接受再次活检的话，再做一次活检基因检测也是有帮助的。针对三代药耐药机制目前也做了非常多的研究，包括C797S的改变、C-MET旁路的改变等，只有做了基因检测才知道耐药机制是什么，才会为后续的选择做进一步的规划。

十六、针对可切除的ALK阳性的非小细胞肺癌患者术后辅助阿来替尼的ALINA研究的意义是什么？也顺便介绍一下ALK不可切除的三期非小细胞肺癌也在考虑用阿来替尼治疗的试验情况。

早期ALK患者术后即使接受了含铂化疗，依然有很高的五年复发率，更别说是三期ALK患者了，复发风险高达70%以上，对于这部分患者术后辅助治疗也是非常迫切的，单独辅助靶向肯定不足以满足这部分患者的治疗需求，类比EGFR患者的治疗情况，所以有了ALINA研究。
阿来替尼在ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者中有非常好的表现，因此在ALINA研究中将患者进行1:1的随机分配，分别接受阿来替尼的辅助治疗和接受含铂标准化疗，ALINA研究也是分层进行验证的，比如主要终点是先探索2-3期ALK阳性非小细胞肺癌的DFS（无病生存期）数据，如果得到阳性结果，然后再检验全部治疗意向人群也就是总体人群的DFS（无病生存期），次要终点是OS总生存期、中枢神经系统的DFS（无病生存期）及安全性等等。两条生存曲线分的非常开，得到了阳性结果。

这也告诉我们，在辅助治疗当中无论是EGFR-TKI（靶向药）还是ALK-TKI（靶向药）都可以完胜辅助化疗，也就是术后依然需要对该通路进行长时间的抑制，从而把疾病复发转移的风险降低到最低。在ALINA研究中ALK-TKI（靶向药）的曲线比EGFR的做的要更好，曲线分的更开，代表在ALK阳性的患者中ALK-TKI（靶向药）比如阿来替尼带来的生存获益更加的明显。ALINA研究中阿来替尼两年和三年的DFS（无病生存期）都是非常高的。

有基因突变的患者比较容易发生脑转移，对脑转移的抑制也是辅助治疗中需要关注的一点，阿来替尼作为二代的ALK-TKI（靶向药）对脑转移有非常好的控制能力，因此在ALINA研究中它同样显示出了非常好的控制脑转移的比例，在ALINA研究中两年以及三年的中枢神经系统的DFS（无病生存期）达到了98%和95%，也就是大部分患者在阿来替尼的辅助治疗中没有出现脑转移，因此无论是从脑转移的抑制也好，全身其他地方复发转移的风险的降低也好，阿来替尼都比辅助化疗效果更好。

三期患者是否可以使用阿来替尼，也可以类比EGFR阳性三期患者的情况，EGFR-TKI（靶向药）可以在三期的病人中得到阳性结果，同样对于ALK阳性的患者也有可能得到阳性结果，非常期待这样的临床研究能告诉我们一个答案带给我们选择。

十七、一般认为ALK阳性的患者不适合用免疫治疗，这次ASCO会议中也有提到术后免疫治疗巩固的，现在是否有相关实验验证ALK阳性的患者采用免疫治疗能不能获益？

对于ALK阳性的肺癌，一线使用洛拉替尼五年PFS（无进展生存期）达到60%左右，单用靶向就能取得这样的成绩，对比相应的免疫数据，包括前面回顾性研究和一二期的研究，已经非常明确的告诉我们ALK阳性患者肯定是从靶向治疗中获益是最大的，由于肿瘤的特性（低的免疫原性、冷肿瘤的特性）目前还是不会建议ALK阳性的患者使用免疫治疗，ALINA研究也显示了针对早期肺癌ALK阳性患者采用阿来替尼辅助治疗的话可以显著延长患者的DFS（无病生存期），从数据来看应该是优于使用PD-L1的数据。

因此目前对于ALK阳性的肺癌患者还是首选靶向治疗。

十八、国外批准KRAS用药的索托拉西布和阿达格拉西布的疗效不像其他靶点的靶向药的疗效那么好，今年ASCO大会上针对KRAS突变有哪些研究进展呢？目前有哪些研究方向可能为我们带来更大的获益？

近几年针对KRAS G12C和KRAS G12D终于有药了，KRAS G12C有两个药物分别是索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）缓解率都不是很高，PFS（无进展生存期）也不是很长只有6-6.5个月，KRAS G12C可能异质性比较强，有很多伴随基因的改变，也可能这些靶点的成药性比较难，需要一个好的药物。在众多的KRAS G12C的药物当中，可能罗氏的不错，PFS（无进展生存期）超过一年，不但对肺癌有效，对肠癌也看到了疗效。

对于其他的KRAS G12C抑制剂，如果放到一线去，跟谁联合合适呢，由此想到了跟阿法替尼等联合，也看到了其他联合治疗策略比如免疫联合。每一家公司可能有不同的联合治疗策略，跟免疫联合有的产品可以有的产品不行，其中罗氏的产品可以，但是AMG510（Sotorasib）靶向药显然不行，诺华的产品跟免疫联合也行，但是跟免疫联合依然有更多的担忧，针对KRAS G12C的研究还有漫长的路要走，但是有一条路可以行，就是联合免疫、联合阿法替尼等等，期待更多三期临床实验结果。

十九、ROS1融合突变目前有哪些创新和突破？

ROS1是相对比较罕见的突变，发生率为1%-2%这样，但是跟ALK有些结构比较相似，因此很多ALK的抑制剂可以在ROS1中应用，比如克唑替尼（一代ROS1靶向药），
克唑替尼在ROS1中面临的问题就是短时间内也会耐药，同时因为入脑能力比较差，会出现脑转移情况，所以有了二代ROS1靶向药，现在获批的ROS1靶向药并不多，包括克唑替尼、恩曲替尼，还有今年获批的瑞普替尼，可以称之为下一代TKI（靶向药）取得了更好的效果以及颅内控制，还有一个就是今年ASCO大会上报道的他雷替尼，在ROS1阳性患者一线治疗中的ORR（客观缓解率）达到了90%以上，DCR（经过治疗后病情缓解和病变稳定的病例数占可评价病例数的百分比）达到95%以上，大部分患者都可以从他雷替尼中得到缓解，并且一线PFS（无进展生存期）目前还没达到，可以预想到它的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）肯定由于一代ROS1靶向药，很有可能2024年下半年获批。

恩曲替尼和他雷替尼的数据都非常不错，ROS1可能是比“钻石突变”还要“钻石突变”，因为它的疾病控制时间比ALK还要长，疾病中发现了ROS1然后使用对应的靶向药是非常好的选择。

二十、跟单独使用奥希替尼相比，奥希替尼联合立体定向消融放疗治疗晚期EGFR阳性突变的非小细胞肺癌患者提供了无进展生存期和总生存期的双获益，请问奥希替尼联合放疗时，间质性肺炎以及肺部纤维化等副作用的发生概率高不高？目前还有哪些放化疗方面的新研究新进展给我们带来获益？

三代药会有一定的比例出现药物相关性的肺部炎症，比例不高但是会发生，放疗也会引起肺部炎症也就是放射性炎症，所以会担心放疗和靶向药联合的时候会不会增加风险，这个研究中并没有详细报告比例问题，但是从前面LAURA研究中分析，放化疗结束后吃靶向药发生肺部炎症的比例在48%左右，3级以上也就是比较严重的比例在2%左右，也就是有一定的发生比例，但是严重的比例比较可控的。
针对可能出现肺炎的情况，我们可以尽量把放射时间缩短，大分割、大剂量，相对来说可能会好一些，或者外周的病灶不一定非要做放射性治疗，针对寡病灶做射频消融治疗也看到了很不错的局部控制效果，而且相对放疗而言，消融治疗可以反复操作，长大以后还可以再消融，缺点是只能针对外周型病灶可以操作，针对纵膈淋巴病灶或者多发病灶难度会比较大。

总结而言，研究数据显示针对寡病灶的处理是可以提高患者的疾病控制时间，有助于延长患者的整体生存期。该做局部处理的时候就做局部处理，放疗的安全性是可控的，外周型病灶除了放疗以外，射频消融也是不错的选择。