• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

[基础知识] 内分泌治疗耐药的乳腺癌患者检测这个基因,或许有靶向药可用

  [复制链接]
25508 0 青菜567 发表于 2024-1-19 17:31:31 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
作者:seacat

2 Q9 U. z" k% ]) W
大约18%的乳腺癌存在FGFR变异,变异形式主要是扩增,其次是重排。FGFR变异与乳腺癌内分泌治疗耐药和生存期缩短相关。目前国内已经有一些FGFR靶向药上市,适应症为胆管癌,未有乳腺癌适应症。
1 K+ F- p% Y: H! g1 V: E( p6 ~
不过FGFR靶向药治疗乳腺癌已经开始临床研究,展现出喜人的疗效:泛FGFR抑制剂德立替尼单药治疗FGFR1扩增经治HR阳性HER2阴性乳腺癌的客观缓解率为19%。

4 }: J0 ]* Q( N7 Q% L1 D
泛FGFR抑制剂futibatinib联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药的FGFR1高度扩增HR阳性HER2阴性患者的中位无进展生存期达7.2个月。
' ?' j' G0 C6 [% n& B
特异性FGFR2抑制剂Lirafugratinib单药治疗多药耐药的FGFR2变异HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的客观缓解率达40%。这些早期研究数据提示FGFR是一个有潜力的乳腺癌治疗靶点,
+ Y  d7 p( H7 Q# [6 |
认识FGFR变异

( ^: K3 S: v( I9 M/ u
FGFR,中文名成纤维细胞生长因子受体。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型。FGFR是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号,促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等,这与广泛的人类恶性肿瘤有关。
% L9 t# w8 d7 A0 Q
FGFR靶点异常变异可以见于各个肿瘤,乳腺癌的FGFR变异比例大约18%。常见的FGFR变异形式包括扩增(Amplification)、突变(Mutation)和重排(Rearrangement,也称融合),在乳腺癌中最常见为FGFR1扩增,其次为FGFR2扩增。近年已有几种FGFR靶向药开展乳腺癌相关的临床研究。

3 u! Y* ?/ v3 B* Q6 q
640.png
图一 不同癌种,不同FGFR亚型,不同形式变异的比例,Breast carinoma为乳腺癌

6 |% p( H" \7 c! [3 i
泛FGFR抑制剂

2 k& G9 {0 e! A
泛FGFR抑制剂通常可以抑制多种FGFR亚型,有些还能抑制其他靶点如VEGFR,虽然靶点多可以覆盖更多类型变异,但也会带来更多毒性。

* ?1 b3 y- ^0 Y3 S  S9 Z$ n
德立替尼(Lucitanib)

5 Q/ J4 f$ Q6 V( b2 b6 R

德立替尼是一种FGFR1-3、 VEGFR1-3和 PDGFRα/β 抑制剂,由中国科学院上海药物研究所与其合作伙伴联合研究,海和药物负责中国的临床开发、生产和商业化。


+ \% E2 x9 k( a1 B* Z5 w* n

一项II期临床研究结果显示,德立替尼单药治疗经治的HR阳性HER2阴性乳腺癌,FGFR1扩增患者的客观缓解率(ORR)为19%。探索性生物标志物分析表明,具有高 FGFR1 扩增(≥4 CNV)的患者的 ORR 高于没有高扩增的患者(22% 对 9%)。FGFR1 高肿瘤(免疫组化,H 评分≥50)患者的 ORR 为 25%,而 FGFR1 低癌症患者的 ORR 为 8%。

! ]: f" i. q- ]; O( t) F/ R) [

德立替尼治疗常见的不良事件包括高血压 (87%)、甲状腺功能减退 (45%)、恶心 (33%) 和蛋白尿 (32%)

2 W0 F6 f; Z& u% W; J# F% z6 G

德立替尼正在开展联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药的FGFR1扩增,HR阳性HER2阴性乳腺癌的临床研究。

) F7 T$ T* T7 |5 I7 K8 K
Futibatinib
8 V% B3 z  h" k0 ~8 w4 h- k

Futibatinib是FGFR1-4的不可逆抑制剂,已经被美国FDA批准用于肝内胆管癌治疗。2023年12月的SABCS大会报道了Futibatinib联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药,HR阳性HER2阴性,FGFR1高水平扩增的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。


$ N$ \) q7 U3 \- h) ]

研究纳入未接受过氟维司群治疗,且之前接受过1-2种含内分泌治疗的疗法,≤1种化疗方案,并接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。

6 g2 T: U) `  S/ z, z9 T+ Q

FGFR1高水平扩增定义为FISH检测FGFR1/8号染色体着丝粒比率≥5或NGS检测每个细胞的FGFR1拷贝数≥10信号。

) l. @4 R* P) W

研究入组22例患者,Futibatinib联合氟维司群治疗的ORR为18.2%,中位无进展生存期(PFS)为7.2个月。而以往的研究显示氟维司群单药治疗这类患者的中位PFS只有2个月左右。

, o6 H5 k9 M. p! c' G  B+ ?+ N

安全性方面,最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是高磷血症(95.5%)、脱发(54.5%)、便秘(45.5%)和口干(40.9%)。有 5 例 (22.7%) 患者出现 3 级 TRAE(无 4 级或 5 级)。分别有 9 例(40.9%) 和 15 例 (68.2%) 患者出现导致研究治疗中断或减少的 TRAE。有 2 例(9.1%) 患者因 TRAE 导致研究治疗终止。没有报告与治疗相关的严重不良事件。
4 |) }! p- ~  i" _

* k! o: i' r' \+ E4 o# ^' |
640.jpg
图片来源:摄图网

% q: \" N3 p7 e; P# k) n4 F6 t: Q  V
特异性FGFR抑制剂
+ |% z' i4 d# i" C

特异性FGFR抑制剂通常只专门抑制一种FGFR亚型,更有针对性同时能降低抑制其他FGFR亚型导致的毒性,如抑制FGFR1导致高磷血症;抑制FGFR4导致腹泻。


+ g% P+ @: T+ m9 a
Lirafugratinib (RLY-4008)
; Y7 p& k/ s0 ~. ?8 y: m
Lirafugratinib 是第一个特异性FGFR2 抑制剂。在Lirafugratinib单药治疗FGFR2变异实体瘤的研究中,纳入了10例FGFR2变异的HR阳性HER2阴性多药耐药乳腺癌患者,其中1例FGFR2融合,5例FGFR2突变,4例FGFR2扩增
; T; e, i' l4 x$ [/ \
这些患者多数接受过靶向治疗、化疗/ADC、内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗,这10例多药耐药患者的ORR为40%。所有肿瘤缩小至少30%的患者的持续有效时间至少为6个月,最长为72周,仍在继续缓解。对比以往同类乳腺癌患者后线治疗ORR一般为2-16%,治疗持续时间只有3个月左右。
* @0 t/ t+ p/ p& d/ r2 u( C' D
$ L/ k9 _: A$ t; D: g9 h
640.png
图二 Lirafugratinib单药治疗FGFR2变异HR阳性HER2阴性经治乳腺癌的肿瘤变化瀑布图,紫色为FGFR2扩增,红色为FGFR2突变,绿色为FGFR2融合( R; ^9 e/ y9 `+ ~# F3 N0 S

1 R8 k. b1 T6 U" e4 H
安全性方面,Lirafugratinib单药治疗最常见的治疗相关不良事件(TRAE,所有级别;3 级)是口腔炎(50%;10%)、指甲毒性(44%;4%)和掌跖红斑(45%;5%)。泛 FGFR 抑制剂的典型脱靶TRAE 如,高磷血症(16%;0%)和腹泻(9%;1%)并不常见仅1%的患者因 TRAE 而停止治疗。未观察到 4/5 级 TRAE。

$ G, M+ a: m) |
总结

# ?" z8 X/ P" U5 Y9 y
目前小样本研究提示FGFR变异的HR阳性HER2阴性有可能从FGFR靶向治疗获益,联合内分泌治疗可能获益更大。相对于泛FGFR抑制剂,特异性FGFR抑制剂更有针对性,不良反应更少,更适合联合治疗。
' f/ j6 V  L9 b- \5 e3 q5 ^* t& e
目前国内上市的佩米替尼为泛FGFR抑制剂,适应症为胆管癌,虽然也有乳腺癌研究开展,但未有结果。随着FGFR抑制剂在国内上市,多家制药企业的FGFR抑制剂在国内开展治疗晚期实体瘤的临床研究,包括贝达药业BPI-17509(泛FGFR)、BPI-43487(FGFR4)、经久生物KIN-3248(泛FGFR)、上海奕拓医药ET0111(泛FGFR)、礼来LOXO-435(FGFR3)、诺诚健华ICP-105(FGFR4)、海正药业HS236(FGFR4)、首药控股SY-4798(FGFR4)
2 Q$ b" U4 t% {' n* ~$ U1 f# E
上述药物的研究值得关注,若患者检出FGFR变异,又缺乏合适的治疗方案,可以争取参加这类药物的临床研究。

6 U/ t/ Q* S/ d! }
参考文献
1、 Rina Hui,et al. Lucitanib for the Treatment of HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer: Results from the Multicohort Phase II FINESSE Study.
DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-1164
2、 Senthil Damodaran, Fabrice André, Nisha Unni, et al. Final results from the phase 2, open-label FOENIX-MBC2 study: efficacy and safety of futibatinib in adult patients with locally advanced/metastatic HR+/HER2− breast cancer harboring high-level FGFR1 gene amplification. 2023 SABCS Abstract RF01-04.
3、 Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors
https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-initial-rly-4008-lirafugratinib
- T3 ~. v# P6 ]- @8 E
免费咨询
微信添加小助理,您可以获得:①免费咨询肿瘤相关问题;②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。
640.jpg

* V3 @; I' m* j* M. {* Y4 f" {
文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

2 L: \/ ^3 p( d/ }) u
; v7 s& `/ M$ H4 C3 ?5 P

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表