KRAS和RET如何治疗？——学习笔记

KRAS和RET如何治疗？——张同梅主任直播讲座
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张同梅主任门诊时间：
首都医科大学附属北京胸科医院
每周二上午，肿瘤内科门诊
每周五上午，肺癌罕见突变门诊


一、        KRAS和RET有什么特点？为什么这么罕见？为什么对应的靶向药这么少？
1，        RET是融合基因的改变，融合基因在肺癌领域里面比较少，更多的是泛癌种的改变，所以RET的临床研究会结合其他癌种一起做。RET是明确的致癌驱动基因，常见的有KIF5B、CCDC6、NCOA4等点位的融合。RET相关药物有普拉替尼、赛普替尼，这两款药物没有纳入医保，价格有点高，目前有很多RET靶向药物的临床在做，效果还不错，有经济压力的患友可以参加临床研究。如果不符合要求参加不了临床，RET阳性患者也可以进行标准化疗联合抗血管药物。
2，        KRAS也是明确的致癌基因，因为突变结构类型和药物结合比较难，所以KRAS靶点的药物研发困难比较大。现在KRAS尤其是G12C靶点很多药物在研发了。未来还是很有希望在G12C靶点上有突破的。其他的位点比如G12V、G12A、G12D、泛KRAS突变等也有药物在研发中。也有针对KRAS靶向药物联合免疫药物的研发试验。KRAS突变如果没有伴随KEAP1和STK11的话，采用免疫联合抗血管治疗方案的效果比单纯化疗的效果好很多，对生存期延长有帮助。

二、        怎么检测出罕见突变？
对于全面的、多靶点的检测还是基因检测更好一些。融合基因、MET14跳突或者一些扩增基因最好还是做大Panel的基因检测，条件允许的话可以从DNA和RNA两个层面做基因检测更全面。

三、        目前针对KRAS突变应该怎么治疗呢？
1,，除了G12C点位有靶向药物，其他的KRAS突变的治疗方案等同于驱动基因阴性的方案，如果没有免疫禁忌症的话就上化疗联合免疫，没有抗血管禁忌症的话也可以加抗血管药物。
2、如果有G12C点位突变，免疫表达又很高，按照药物可及性以及指南推荐来说，如果没有伴随免疫负向基因比如KEAP1和STK11的话，建议一线还是按照驱动基因阴性来治疗上免疫治疗联合化疗，靶向药物放在后线使用。免疫高表达的有一部分患者使用单免疫效果也很不错。
3、北京胸科医院针对RET目前刚开展一个新的临床试验正在走流程中。针对KRAS的临床试验也有，是国内新药的临床。有需要的朋友可以联系张主任。

四、为什么KRAS突变会在中西方人群中有差异？
      1、除了KRAS，EGFR在中西方人群中也存在概率差异。EGFR在亚裔人群中占到50%左右，而在西方人群中只有20%-30%左右。KRAS刚好相反，欧美占的比例会高一些，我们国家KRAS占12%左右，其中G12C占比约1/3。突变在种族上的差异跟遗传背景（包括人种）、生活习惯和环境有关。
2，从KRAS是驱动基因这一角度推断，在治疗上中西方不会存在太大的方案和效果差异。EGFR突变的效果数据虽然在中西方上存在一点差异，但是不能用种族不同来解释，因为分子改变、药物类型都一样，理论上不会有太大的效果区别。

四、        KRAS G12C的靶向药物（索托拉西布，AMG-510）主要的不良反应有哪些？
1，        根据本中心做的国内药物的临床数据来看，G12C靶向药物的不良反应跟化疗比是可控的，常见的比如消化道反应（恶心、呕吐）、乏力、转氨酶升高等，少见的有水肿、心脏毒性。安全性相对来说还可以。
2，        服药过程中药物有效的话肿瘤相关的症状（咳血、咳嗽、疼痛等）会逐渐好转，新出现的症状（心率快、失眠、耐力下降）就很有可能是靶向药物引起的副作用。皮疹等患者看的到的一些副作用一般不会引起致命性改变，及时发现及时处理不会造成很大的伤害。肝脏毒性、心脏毒性、肾脏毒性可能会引起更大的危险，所以更需要关注，最好是一个月查一次肝肾功能和心电图。如果出现了其他新的症状也需要及时就诊立即检查，要第一时间发现问题及时处理。

五、        索托拉西布最新数据显示数据不是很好，会不会就此消失？
1，        目前索托拉西布跟多西他赛对比，OS和PFS的优势都不明显，上临床的可能性比较小。但是这个药物的退市不代表其他药物也会退市，其他药物的数据还是值得期待的，不要灰心。有可及药物该尝试还是要尝试。
2，        目前的数据显示阿达格拉西布的数据要好于索托拉西布，但是还需要等待三期临床试验数据。针对G12C的其他药物，也有很多一期实验数据不错的，也是要看后续的实验数据。现在还需要研究怎么更精准的使用靶向药物。

六、        对于RET突变，数据显示相对于普拉替尼，赛普替尼可以降低患者死亡风险，那是否意味着赛普替尼疗效更好？
1，        对于RET突变怎么治疗、耐药以后怎么用药，目前用药经验还不是很足。因为是罕见突变所以临床试验人数相对比较少。从药物可及性上看，选择这两个药中的任何一个都没有错，赛普替尼对比化疗加或不加免疫的临床数据确实非常好。但是普拉替尼和赛普替尼没有头对头实验研究，不能科学比较。所以对于初诊患者，这两个药物选择任何一个都可以。
2，        对于赛普替尼耐药后是否可以换成普拉替尼（或者普拉替尼耐药后是否可以换成赛普替尼）目前没有临床经验和数据，借鉴ALK相关信息看，可能需要检测耐药机制看另一种药是否涵盖该耐药机制。有个例患者在赛普替尼耐药后换普拉替尼有缓解，也有个例患者先是半剂量使用耐药后增加到全剂量获得了缓解，都是个例情况暂时不能推广适用到所有患者身上。
3，        赛普替尼临床研究的PFS是24个月，中位OS还没有达到。该临床中对于标准化疗加或不加免疫的患者如果疾病进展以后可以交叉到赛普替尼实验组里，所以PFS数据不太成熟。

七、        如果初诊就发现EGFR伴随KRAS或其他突变的话应该怎么治疗？
明确有EGFR驱动基因的话，首先还是靶向治疗。如果伴随的其他突变影响了EGFR靶向药物疗效的话，可以联合化疗或者抗血管药物。