MET抑制剂有哪些新的进展？——学习笔记

MET抑制剂有哪些新的进展？——杨衿记教授直播
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杨衿记教授门诊时间：
周二下午： 广东省人民医院惠福分院门诊310室。
周三上午： 广东省人民医院惠福分院门诊311室（精准肺癌心身医学MDT）。 周四全天： 广东省人民医院东川院区东川门诊406室。


一、        MET信号通路都有哪些？
1，        MET目前大概有4种潜在的可以作为精准治疗的靶点。能跟EGFR相提并论级别的就是经典的MET14外显子跳跃突变，目前证据比较多，国外的卡马替尼和特泊替尼是该靶点比较早的靶向药，国内有赛沃替尼、伯瑞替尼等。伯瑞替尼从研发到上市经历了八年的时间，今年公布数据有效率达到75%，PFS达到14.6个月，毒性也可以耐受。
2，        除了MET14跳跃突变以外，还有MET融合、MET扩增、MET强表达（过表达，3个+，或者达到80%的）有的情况下也可以用MET-TKI达到精准治疗效果。
3，        公认的目前是MET14跳跃突变，第二个就是MET扩增，第三个是MET融合（2‰-4‰左右），还有一小部分是MET强表达（3个+或者80%以上，部分患者用MET-TKI也有效果但是比例不高）。目前批适应症还是原发MET14跳跃突变，原发MET14扩增还没有批准。但如果EGFR-TKI耐药后出现继发MET扩增的话是可以联合EGFR用药双靶治疗。

二、        伯瑞替尼和卡马替尼的比较
1，        首先有效率都是60%-80%左右，PFS好的话12个月左右（分一线和二线及以上），伯瑞替尼的PFS是14个月，效果也很不错了。但是没有做头对头的随机对照实验研究，所以证据不足，没办法说哪个药比哪个药更好。
2，        特泊替尼、伯瑞替尼、赛沃替尼和卡马替尼，从开发的原理上讲都属于Ib型MET抑制剂。克唑替尼是IaA型的疗效会大打折扣，透过血脑屏障的能力不强，不如Ib型的强。所以从临床药理学和入血脑屏障的能力上看，Ib型比Ia型更进了一步。
3，        Ib型的这几个药目前没有看到显著差别。没有头对头实验，从设计原理上看也没有差别。如果价格降下来进了医保，患者的选择会更多一些。

三、        MET抑制剂的I型和Ⅱ型的相关知识。
1，        目前Ⅱ型的MET抑制剂国外已经批准国内还没有的比如卡博替尼，作用强大一些，但是卡博替尼除了MET靶点以外其他靶点也是比较多的，副作用非常大比如手足综合征、皮疹、消化道毒性、消瘦、胃纳差、呕吐等，副作用非常大，卡博替尼的前景不是很好，使用的时候最好是有充足的体能对抗副作用，标准治疗没有方案了再考虑还没上市的药物。超适应症用药（尤其是国外购买药物）一定要非常小心非常慎重！
2，        更多的Ⅱ型甚至Ⅲ型的MET抑制剂在做实验中，其中Ⅲ型MET抑制剂还在做体外实验。

四、        MET抑制剂的副作用主要有哪些？怎么预防和管理呢？
1，Ia型的克唑替尼很多AIK和ROS1患者使用就比较熟悉了。Ib型赛沃替尼单一用药和联合用药的毒性不太一样。MET抑制剂共同的副作用有消化道毒性、皮肤黏膜毒性、肝脏毒性、发热（甚至发高热）、关节疼痛、周围性水肿（手、脚、眼部、头面部）等。
2，        大部分副作用是1度2度的副作用，不需要特殊处理或者简单处理即可。如果外周围水肿比较严重（比如影响了穿鞋、走路等）可以用轻度利尿剂把水肿排出来。如果发生高热，用退烧药不退的话，可以考虑靶向药物减量试试。如果肝脏转氨酶升高胆红素升高，需要在使用靶向药物的前一两个月通过抽血发现，及时发现及时处理，如果达到3度或者4度转氨酶升高是需要停药的，3度的时候还可以减少靶向药物剂量来恢复调整副作用，个别患者减少靶向药物剂量也可以达到疗效，3度和4度副作用发生的概率还是很低的。皮疹、甲沟炎等处理方式跟EGFR引起的一致。不要因为副作用大就害怕该靶向药物，千万不要因为有一点副作用就立刻停药，大部分情况专科医生都有办法帮助患者处理好副作用的。

五、        有的患者因为副作用问题轮换使用MET抑制剂，遇到这种情况医生一般怎么建议呢？
1，        医生和患者的一些认知不太一样，理解也不太一样。没有检测到MET靶点就吃MET抑制剂可能不太合适，但是如果使用了肿瘤标记物下降了肿瘤也缩小了那是最好的。但是从医生的角度上讲没有办法这么推荐，个例并不能推广到所有的患者身上。所以尽量检测基因突变（用组织或者血液、NGS、FISH的检测方法等）或者免疫组化看是否有3个+，找到使用MET抑制剂的相关证据再使用该靶向药物。讲究尽量精准治疗。
2，        反复出现水肿影响正常生活和功能的话，建议还是从靶向药物剂量上入手，急性期或者比较严重的时候还可以进行脱水，提高血液渗透压来减轻水肿。如果认为是单MET抑制剂引起的严重水肿，那就可以调整该药物的剂量，先在原来的基础上降低到确定有效的剂量（一般是标准剂量的75%），保证患者的疗效，如果副作用还是很大，那么再降1/4（也就是第一次降低25%的剂量，如果还不行就再降低25%的剂量），降低剂量的原则就是兼顾药物的疗效和毒性，甚至兼顾未来可能的生存期。
3，        如果考虑两个靶向药物共同引起的严重水肿，那需要医生和患者综合分析减量哪个药物怎么减量。金银花泡脚，加一点盐，可以减轻一部分水肿。西医一般使用利尿剂排水肿，要注意保钾。同时结合降低靶向药物剂量，两者结合。
4，        Ib型药物耐药以后建议做个组织基因检测看耐药机制，看是否需要使用Ⅱ型MET抑制剂。要不然可能只能带来副作用没有疗效。Ⅱ型MET-TKI一定要非常谨慎小心的使用。

六、        MET相关突变要怎么检测？哪种检测方法更准确呢？
1，        做NGS或者几个基因小Panel基因检测就能测到MET14外显子跳跃突变。MET扩增金标准是要用组织做FISH检测法准确率会更高，如果没有组织做FISH的话，退一步NGS检测出来超过6.0拷贝数也可以。对于MET融合，NGS基本上可以检测到，但是会漏掉一部分少见的MET融合，也有可能会出现假阳性。MET过表达2个+（弱阳性）用药证据不足，3个+（超过50%及以上）可以使用MET抑制剂。
2，        EGFR患者如果查到免疫组化MET2个+，FISH是阴性的，这时候一般不影响EGFR TKI的治疗，耐药以后再查可能会变成扩增但是扩增程度不达标，严格意义上也不是MET扩增，但是如果患者没有标准治疗方案了或者拒绝化疗、不能耐受化疗等，这时候使用MET-TKI可能会有些作用，就算有作用有效期也不会太长（四五个月左右）
3，        一般临床试验要求查出某突变，用血液、心包积液、胸腔积液、脑脊液等查到的都算，个别临床试验会要求必须组织查到，是考虑肿瘤的异质性，为了保证疗效所以会有这个要求。大部分是只要能查到对应突变就可以不要求特定组织。

七、        埃万妥单抗、abbv399这种MET靶点的ADC药物等跟传统MET-TKI有什么区别？适合什么患者呢？
1，        首先原理上不一样。MET-TKI小分子靶向药物针对的是受体细胞膜内的部分，EGFR+MET的双抗或者三抗等抗体大分子针对的是受体细胞膜外的部分，引起信号传导阻滞，从而抑制肿瘤细胞生长。
2，        MET-TKI是小分子药物入脑能力强，EGFR+MET的双抗或者三抗等是大分子药物可以入脑但是入脑能力有限。MET-TKI耐药后如果颅脑没有症状可以马上使用双抗，如果使用双抗过程中颅脑进展了就要评估联合放疗使用。如果颅内有症状可以先放疗控制住脑部病灶再使用双抗。
3，        理论上讲，MET-TKI耐药后还可以使用双抗和ADC药物，目前正在进行临床试验，三抗药物正在做一期实验，同时部分患者可以使用PD-1、PD-L1联合化疗使用克服耐药性

八、        MET突变的患者尝试免疫治疗的时候需要注意什么？有效率高不高？
EGFR和ALK患者后线治疗中可能可以接受免疫治疗，这种患者理论上讲不需要看PD-L1表达，只要药物联合到位了（比如PD-1或者PD-L1联合两个化疗）就可以使用。但如果体能不好不能耐受联合用药，那就需要看PD-L1表达（超过50%）才能使用单免治疗（或者联合上抗血管药物）。