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# \" z) ~! V( e0 P7 y5 ?作者:seacat & U# i: q$ {8 }# k6 d% ]
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过往雌激素受体(ER)表达>1%即定义为ER阳性,但近年来研究发现ER表达在1%~10%的乳腺癌,其生物学特征与ER阴性相似,虽然也能受益于内分泌治疗,但疗效较ER高表达差。因此各国指南近年均新增了ER低表达乳腺癌分类以利个体化治疗。
4 ~, d4 q |$ ?8 c2 l- T最近举行的ESMO乳腺癌大会报道,原发ER低表达乳腺癌预后较差接近三阴乳腺癌,而复发后转为ER低表达同样预后较差,好在大会上也有好消息,T-DXd(DS-8201 德曲妥珠单抗)治疗ER低表达且HER2低表达乳腺癌同样有效。
1 d( e; X7 c# m0 O7 t5 k% x- yER低表达约占ER阳性患者的5%, 比高表达患者更年轻,分期更晚 & D( r0 q, r" A( i( B
既往ER表达>1%定义为ER阳性。Viale等根据ER表达量进行亚组分析发现,ER为阴性、ER为1%~9%、ER≥10%三类患者的无病生存期(disease-free survival,DFS)差异具有统计学意义(P<0.05),仅以1%作为ER阳性界值预测内分泌疗效尚有不足,尤其是ER低表达患者。ASCO/CAP指南(2020年)、晚期乳腺癌国际共识指南第五版(ABC5)、中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2021年)将ER表达在1%~10%定为ER低表达(弱阳性)。
/ B: a+ ~. D( }& _$ d在韩国的研究中,纳入5930例乳腺浸润性导管癌或小叶性癌患者,ER低表达约占2%。在中国ER阳性/HER-2阴性患者的小样本中,ER低表达占5%。
5 c( F2 F3 J/ L) ]0 g' q2 _6 W图一各大指南的ER表达分类 8 l& s7 b7 m+ V. Y
研究显示ER低表达较ER≥10%患者的年龄更小,分期更晚的比例更高(临床分期Ⅱ vs. Ⅲ期为61.6% vs.43.7%);与ER阴性相比,ER低表达分期更早。一项欧洲的研究发现,ER低表达较ER阴性患者的导管癌比例更少,组织学分级G3期更少,Ki-67表达更低。另有研究显示,ER阴性较ER低表达患者的分化更差。从病理特征看ER低表达比ER阴性好,但又比ER高表达差一些,那这些特征是否影响预后呢? 7 ^# |% U! G% N N: q+ o
ER低表达预后比高表达差,与ER阴性相近
+ Q. B1 W# E7 x4 q4 {2018年一项荟萃分析显示,ER低表达乳腺癌患者较ER阴性有更佳的5年无疾病生存期(DFS)和总生存期(OS),但相对ER≥10%,ER低表达乳腺癌者的内分泌治疗效果差。 2021年一项荟萃分析显示,ER低表达比ER高表达患者有更高的病理完全缓解(pCR)率(24.8% vs. 8.3%),但与ER阴性患者的pCR率相近,与ER高表达相比,ER低表达乳腺癌患者的DFS和OS更差,而ER低表达与ER阴性患者的预后相近。
4 U2 z2 ]7 D/ D/ \2 D图二 ER低表达患者预后研究
9 @0 q8 T% N3 a上述研究主要是探讨原发ER低表达乳腺癌预后,那么复发后由ER高表达转为ER低表达是否预后更差呢? 3 w6 ^7 B! U m$ W
ER高表达复发转低表达,预后最差
9 J( ~# E5 V' v3 M( Q- _* g9 A! I. ?2023年ESMO 乳腺癌大会报道一项回顾性研究,纳入来自两个中心的877例乳腺癌复发患者。根据ER、HER2状态分类,分为三阴性(ER=0%、HER2-0/低)、ER低表达(ER=1-9%、HER2-0/低)、管腔型(ER=10-100%、HER2-0/低),HER2阳性。研究分析不同类患者的总生存期 (OS) 和复发后生存期 (PRS) 。
( B6 K* W. Q% C" H研究结果显示,ER 低表达的比例在原发性乳腺癌中为 3.2%,在复发时为 2.9%。在评估原发性乳腺癌类型的预后影响时发现,三阴性和 ER低表达相似,与管腔型和 HER2阳性乳腺癌相比均有着明显更差的预后。具体而言,各类乳腺癌的中位 OS 为:三阴性 68.6个月,ER低表达 47.6个月,管腔型 125.4个月,HER2阳性 121.4个月,p<0.001。PRS 分析结果也与OS相似。
0 p/ G# C0 n" {( |在复发时,6.4% 的三阴性、2.5% 的管腔型和 1.9% 的 HER2阳性原发性乳腺癌病例转变为 ER低表达,总体转变为 ER低表达的比例为2.8%。在管腔型乳腺癌患者中,那些在复发时转化为 ER 低表达的患者表现出最差的结果,与复发时维持为管腔型或转化为三阴性或 HER2阳性的患者相比,生存期更短。具体而言,中位 OS为:维持管腔型134.7个月,转化为 ER低表达 54.4个月,转化为三阴性 80.4个月,转化为 HER2阳性 129.9个月,p<0.001;中位 PRS为:维持管腔型51.4个月,转化为 ER低表达12.4个月,转化为三阴性29.6个月,转化为 HER2阳性44.4个月,p<0.001。
" R* V2 E' N% z研究人员推测管腔型乳腺癌复发时转为ER低表达预后最差是因为这类患者较少接受三阴性乳腺癌的疗法。
! n. _$ q9 J( O0 ?. q" YT-DXd治疗HER2低表达乳腺癌, ER低表达或阴性均同样获益 . e3 J' \1 X+ S- V# S
DESTINY-Breast04是一项随机、对照、开放标签、多中心III期临床研究,旨在比较T-DXd(5.4 mg/kg)与医师选择的化疗方案(TPC:卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)在HER2低表达(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)、不可切除和(或)转移性乳腺癌中的疗效和安全性。2022年ASCO大会已经报告了DESTINY-Breast04研究中总体人群的疗效和安全性数据,结果喜人,T-DXd在总体人群中的疗效明显优于化疗。2023年ESMO 乳腺癌大会则公布了该研究针对ER IHC 0-10% 亚组队列的探索性分析结果(数据截止日期:2022年1月11日)。 2 ]3 M; K' x3 X: ?; q _3 k; A! M
亚组分析共纳入110例ER IHC 0-10%乳腺癌患者,其中58例为ER阴性(IHC 0%),52例为ER低表达(IHC 1-10%)。在ER阴性和ER低表达队列中,T-DXd组既往在转移性疾病阶段接受过一次化疗的患者比例分别为40%和60%。
! [+ ]$ f+ n. A6 {: d6 k4 ]图三 患者基线特征
$ o8 s3 ^! C6 c! u J4 P$ L研究结果显示:
5 j/ o- v7 [$ n3 E( j- M1 e2 VER阴性患者:T-DXd组的中位无进展生存期(PFS)为8.5个月,是TPC组2.9个月的近3倍(HR=0.46,95% CI 0.24-0.89),降低疾病进展及死亡风险高达54%;
' e# C& o6 b& fER低表达患者:T-DXd组的中位PFS为8.4个月,超过TPC组2.6个月的3倍(HR=0.24,95% CI 0.12-0.48),降低疾病进展及死亡风险高达76%。
( z( w& T3 f. M8 A图四 ER阴性和ER低表达患者的PFS曲线,蓝色实线为T-DXd组,虚线为化疗组
; C. |' s& I- A% QER阴性患者:T-DXd组的中位OS为18.2个月,超过TPC组8.3个月的2倍(HR=0.48,95% CI 0.24-0.95),降低疾病死亡风险高达52%;
6 w$ t1 [& Z. q3 @( y \ER低表达患者:T-DXd组的中位OS为20.0个月,是TPC组10.2个月的近2倍(HR=0.35,95% CI 0.16-0.75),降低疾病死亡风险高达65%。 * \; i+ N# _$ R* t
图五 ER阴性和ER低表达患者的OS曲线,蓝色实线为T-DXd组,虚线为化疗组 * m2 H T3 B( p/ V) B# K: H
ER阴性患者:T-DXd组的客观缓解率ORR为50.0%,是TPC组16.7%的近3倍; 9 s& f; X" G% F8 Y* ?4 b E; g6 {7 N
ER低表达患者:T-DXd组的ORR为57.1%,而TPC组仅5.9%,T-DXd是TPC组的近10倍。 % B" J, c e* j: m$ c
图六 ER阴性和ER低表达患者的ORR,蓝色为T-DXd组,灰色为化疗组 * T% X0 Q' _1 Q7 [5 D
在ER IHC 0-10%患者中,T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月,TPC组为3.5个月。总体安全性结局与既往报道的总人群分析数据一致。最常见的任何级别治疗中出现的不良事件(TEAEs;任一组中≥20%的患者)为恶心、呕吐、疲乏、食欲下降、脱发、便秘、贫血、腹泻、转氨酶升高、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低。T-DXd组和TPC组分别有40例(53.3%)和24例(75.0%)患者发生≥3级TEAEs。 , Y" }/ e/ b* d/ e: x/ I, B
总结,ER低表达是ER阳性乳腺癌的一种类型,不同于ER高表达,内分泌治疗疗效较差,与三阴性乳腺癌具有更加相似的临床病理学和分子生物学特征,预后较ER高表达乳腺癌差。目前针对ER低表达乳腺癌的治疗方案较少,DESTINY-Breast04研究的亚组分析为ER低表达同时HER2低表达乳腺癌治疗提供了更多证据。
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8 q8 c6 w* Y( N, \8 X2 q9 H参考文献 [1] 郑方超, 袁芃. 雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(11): 588-592. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220309 [2] F. Miglietta1, D. Iannaccone,et al. ER-low breast cancer: evolution from primary tumor to relapse and prognostic impact. 2023 ESMO BC. 211P. Annals of Oncology (2023) 8 (1suppl_4): 101223-101223. 10.1016/esmoop/esmoop101223 [3] Cameron DA, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10% metastatic breast cancer (mBC). 2023 ESMO BC. 192MO. ( b: F2 I3 Q0 Y7 g2 G0 p
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