包大包，关于轮换的个人观点

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上周茶话会中聊到，因为没有回放，便在这里回顾下我的看法，仅限个人观点，想到哪写到哪

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我们先明确一下，这里谈的靶向药轮换指的是小分子口服靶向药，有单靶点也有多靶点，多靶点往往也指口服的抗血管生成靶向药，诸如阿帕、乐伐、卡博替尼等（虽然卡博也有met ret靶点）
靶向药之所以成为靶向药，说明相比传统的化疗来说对付肿瘤细胞更为精准，即有的放矢。因由靶向药的出现也显著提高了基因突变人群的无进展生存时间和总的生存期。

十月份我妈妈的治疗就跨越了六周年，而我没有选择靶向轮换的原因有以下几点：
1.我胆小，上市或者非上市的靶向药，都有哪些对应的靶点，通路以及耐药机制是什么，它们的有效数据如何，副作用如何，有哪些禁忌症，光是把这些扒下来刻在脑子里都是个大工程，而人的认知总是有局限的，说明书也是有局限的，放在自家身上做尝试，赌注有点儿大，比起给别人指挥难度大的多。

2.目前现有的研究没有证明靶向轮换能带来超越预期的获益。比如奥希替尼联合阿法替尼轮换用于初治的晚期肺癌患者，2期临床试验没有达到主要终点，轮换一年的pfs和os与奥希替尼一线治疗的flaura结果相似。
1.2代egfr tki进展后有t790m的患者奥希替尼和吉非替尼轮换的疗效和奥希替尼单药数据也是相似的。
当然在患者群中，应用更多的可能是用EGFR三代切一代，三代切二代，一二三互切，通常以肿标为参考，非egfr通路的靶向药轮换，比如最常见的280和184轮换，以肿标参考作为轮换依据，本身就因肿标存在的一定局限性（具体可看之前帖子 cea上升怎么办）早年间的轮换是探索性、实验性和药物匮乏带来的，而后来的推行也有某些目的不纯的商家推波助澜，以抗血管生成药物轮换为主力军。

3.轮换的目的，大部分人都是抱着纯粹且真诚地希望可以延缓耐药，如第二点所说，如何验证真的通过轮换延缓耐药了？轮换的合理节点是什么？彼时踏上轮换的我们是无法再回头走一遍如果不轮换，一个药物能吃多久。
相比于未来的耐药，当前治疗效果的保证可能对我个人来说是更看重的。一个有质量的当下和一个不确定的未来，一个平均的中位耐药时间和一个不确定在个人身上的耐药时间，我会优先选择确保当前对肿瘤的抑制效果，包括稳定的用药周期、药量、稳定的血浓度，再去了解当它耐药后我都有哪些选择，做到手中有粮心中不慌。

4.经过轮换后特别是多靶点抗血管生成药物的加入后，是否会脱靶，是否会出现更多复杂的突变是未知的，从长远治疗来看，也许会造成后续治疗的被动。这个被动体现在：
a.随着药物的可及性越来越高，医保的报销条件、药品的适应症也在不断更新，每个正版药品都有自己的报销条件，比如最常见的奥希替尼，19年年底前是一代进展后有t790m突变，往后又新增加了一线治疗的适应症，一线二线的治疗方案的判断标准，在医生眼中一般取决于是否影像学耐药更换了治疗方案或因不耐受更换了治疗方案，假设采取了轮换，这个治疗线数应该怎么算？治疗线数的差别不仅会影响医保报销，当有新的优秀的国外的临床试验进入国内开组时，多线治疗（包含化疗免疫）的患者选择空间是非常有限的。

b.当然很多病友出于各种原因，使用的是仿制药原料药，可能不太考虑报销的问题。但轮换带来的被动情况还有一种体现在就医关系上。当你费劲心思挤上大医院挂个专家号想拿个方案时，医生一看用药史，是没有循证医学大规模论证过的方案，心里门儿清这肯定不是其他医生给的方案，可能是网上研究的，听别人推荐的，先入为主的观念形成后，就不利于达到我们问诊的目的，他主观会觉得我们可能不是依从性高的患者，不利于我们找到一个从始至终对自己负责与上心的医生。曾经和几位医生聊过这个话题，大家普遍反馈不接收且不愿意给建议，给了也许也不会听。他们和患者说你这样没有科学依据，患者说他循规蹈矩照本宣科水平不够，然后互道珍重就此别过。
虽然听起来挺扎心，但我想很多时候选择是双向的，我们总是希望有一个人好水平高的医生，而对医生而言，也希望他的患者相信并且跟随他携手并进，抗癌的路上大家是战友，不是游击路上相遇的某个人。
5.说到底，轮换的目的是为了延缓耐药，听起来是一个美好的憧憬，除了轮换以外还有没有可以延缓耐药的方法呢？
这里不讨论因副作用不耐受而主动更换同类靶向药的情况，这种不属于轮换。

可以联合某一种抗血管生成药物，比如既往一代egfr tki联合抗血管生成数据表明可以延长pfs，但这里又会有到底是追求pfs还是os的问题～

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可以在缓慢耐药时主动穿插常规剂量化疗或节拍化疗，给耐药细胞们灭灭火，再挑战原先的靶向药或者同类的靶向药，也有相关的研究，这个方案得到了很多病友的尝试，具体可以看鹰版的帖子。

可以局部进展局部处理，放疗、消融等都是可以考虑的手段，即效不更方，这里有涉及到放疗的介入时机，到底是稳定期就做还是有进展了再做，不同研究者的思路都不一样，不展开了

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还有目前将来可能通过mrd倡导的药物假期，目前还不是很成熟，也不展开了。

还有传说中的神药，联合阿司匹林或者联合二甲双胍，不同的实验数据结论都不同，是否真的能够显著提高无进展时间需要更多大规模的实证，且是药三分毒，吃药不是吃糖果，非适应症的病友谨慎尝试。

靶向轮换的关注度一直居高不下，可能跟很多人对化疗抗拒有关，好像只要口服的副作用一定比全身静脉的小，殊不知靶向药是长期内里的损伤，而抗血管靶向药的副作用更是勇猛得很，建议查一下说明书先

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早年间有传言，骨转移的病人就是met通路异常，卡博替尼是骨转移神药，所以一出现骨转移就联合卡博替尼或者280，但其实met和骨转移没有直接关系，肿瘤发生骨转移是极大概率事件，什么突变都会发生骨转移，而met扩增是较大概率出现的耐药机制，加之抗血管生成的靶向药本身就有短期疗效，巧合叠加一下形成了传说。同理，并没有哪个靶向药的研发是为了专门解决脑转移、骨转移、肝转移，其身后都和这些转移部位所主导的基因突变有直接关系或是一些暂且未被发现的耐药原因（有时候，突变还是那个突变，但就是耐药了）

标准指标范围内的病友，建议按照标准治疗，脱离标准治疗的，想清楚后大胆尝试且对自己的选择负责。（这个可以看之前写的什么是指南）
而对于正在进行轮换的朋友，请务必坚信轮换是获益的，既然没有办法验证另一条路，就尽量不要左顾右盼瞻前顾后难为自己～
而对轮换跃跃欲试蠢蠢欲动的朋友，请一定先了解清楚每个药物的作用机制，可能出现的毒副作用，以及找到一个可以客观反应轮换效果的参考以确定适合自家的轮换节点，想清楚了再行动

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肿瘤治疗没有对错之分，自学不断进步，人类的认知也在不断提高，以前我们认为对的，可能现在是有所欠缺的，现在我们认为是对的，可能将来某一天又会被打脸

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而且很多时候，肿瘤治疗的尽头是运气

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同样的方案，有的人运气好，有的人运气差，我们学习的目的，终归是希望运气来的时候知道伸手接住，运气不好的时候也不怨天尤人，翻篇前进

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以上仅有个人观点，第一次手机打字写帖子，如果有错别字见谅

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