盘点EGFR第三代药，我们应该了解的那些数据

作者：张潇潇

EGFR突变是非小细胞肺癌的主要突变基因，突变率约为46%。其中，亚裔NSCLC人群EGFR基因敏感突变阳性率更高，也就是说亚洲人使用EGFR抑制剂的有效率更高。无论是各大指南还是国内临床应用中，都建议所有NSCLC患者检测EGFR基因，并作为靶向治疗的必要条件。

EGFR是促进哺乳动物表皮生长因子的受体，表达于人体角质细胞、上皮细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞等细胞膜外表，激活后可以传递细胞增殖和分化的信号。编码EGFR的基因位于第7号染色体短臂，当EGFR基因突变导致过表达，会促进肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤浸润转移及抑制肿瘤细胞凋亡。

EGFR基因由28个外显子组成，其中大多数突变分布在酪氨酸激酶区域的18~21号外显子上，包括30余种据报道与NSCLC有关的常见突变和罕见突变。EGFR基因19号外显子缺失（Del19）与21号外显子点突变(L858R)是最主要突变类型，占所有EGFR突变的80%以上。

; q: ^' C, M6 x

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过与EGFR基因酪氨酸激酶域中的 ATP 结合位点（口袋）竞争性结合，抑制EGFR的表达，阻断生长信号的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖及转移。EGFR突变中的19Del和L858R突变，会导致酪氨酸激酶域活化，对TKI更敏感，因此19Del和L858R突变也被称为EGFR-TKI敏感突变。

3 u! B0 D. R5 V5 [8 {! d

不同结构的TKI的结合位点有所不同，因此药物作用与不良反应也会有差异。

3 c. _* Y8 x# s

目前国内外上市的EGFR-TKI已有三代，今天我们为大家介绍的是第三代EGFR-TKI，也就是我们熟悉的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外，还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变，也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。

不难看出，阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼三者的结构类似。阿美替尼与奥希替尼的差别在于吲哚环上用环丙基替代甲基，优化代谢产物，提高药物对EGFR野生型的选择性，降低副反应的发生率；同时环丙基更亲脂，对血脑屏障的穿透能力更强。

1 v3 q6 F4 y" [5 i; h! H/ v

伏美替尼则将奥希替尼的甲氧基苯改为三氟乙氧基吡啶，提高药物与代谢产物的活性，增强穿透血脑屏障的能力。

2 u. E! R( V# E3 C( V) l! W

在三代药成为指南推荐的EGFR突变患者一线治疗用药后，越来越多的患友们关注这三款三代药，到底哪个更好用，该如何选择。

' J$ n5 X* Z) Q% ^8 d: a

6 y$ T( l; N1 J  ~9 X+ z0 Y3 g) q

事实上，虽然奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼分别与一代EGFR-TKI开展了头对头研究，但三款三代药之间并不能直接进行比较。

由于各个临床研究的实验条件不平行、纳入人群的特征有差异，不能只看PFS、ORR等数据的大小得出孰优孰劣的结论。再者，药物是否“好用”往往需要综合评判，除了控制原发灶缩小或稳定的时间，还要考虑患者突变的位点、药物副作用的大小、是否能预防和治疗脑转移等。

& I: ]; y, D+ C- K2 S+ T9 V& e

因此，在这里我们列出了目前三代EGFR-TKI几项值得参考的公开临床研究数据，尽量为大家提供客观的判断依据。

& w4 h  ~# a7 p$ U; ^

目前奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼在国内获批适应症如下：

一、三代EGFR-TKI一线治疗

9 m. H7 _3 i3 [7 i/ H

EGFR-TKI一线治疗，主要是针对EGFR敏感基因突变21L858R、19Del。

1

, V4 G& ^( N0 Z

奥希替尼
* Y4 B, c' N) M9 j2 @: s6 _

FLAURA 研究：评估奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗且EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的一项随机、双盲、多中心的III期临床研究。

FLAURA 研究结果：奥希替尼组的PFS显著高于对照组（18.9个月vs10.2个月，HR=0.46），无进展生存期延长8.7个月，疾病进展或死亡风险降低54%；

奥希替尼组中位 OS显著高于对照组的 （38.6 个月vs31.8 个月，HR=0.80），疾病死亡风险降低20%，OS成熟度为58%，具有显著统计学差异；

在中国队列中，奥希替尼的中位OS显著高于对照组（31.1个月vs25.7个月，HR=0.85）。

其中，在EGFR 19Del突变患者中，奥希替尼组中位PFS达到21.4个月，显著高于吉非替尼组的11.0个月；而在EGFR L858R突变患者中，PFS和OS的获益并没有这么显著。

特点：奥希替尼作为全球最早上市的三代EGFR-TKI，是目前研究样本量最大、试验数据最多、疗效证据最完整的三代药，也是唯一具有成熟OS数据的三代药。

2

+ q- K4 E. Y* e: ]& i& s0 m& {

阿美替尼

. {# ~' [# \0 ]2 r  [4 U7 I

AENEAS 研究：对比阿美替尼与吉非替尼一线治疗中国EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的一项多中心、双盲、随机III期临床试验。

AENEAS 研究结果：阿美替尼组的中位PFS显著高于对照组（19.3个月vs 9.9个月，HR=0.46）;

在EGFR 19Del突变患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为20.8个月和12.3个月（HR=0.39）；在EGFR L858R突变患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为13.4个月和8.3个月（HR=0.60）；

% P, M" G7 b3 v, S$ Q

特点：作为国产EGFR-TKI，AENEAS 研究是首个全部在中国人群中开展的三代 EGFR-TKI 一线治疗研究，阿美替尼的不良事件发生率有所降低（详见后文）。

: B: a) p4 ~/ t. N/ I

3

2 m/ W- o1 K- {3 `/ J/ o4 S

伏美替尼

FURLONG 研究：对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI吉非替尼 一线治疗 EGFR 敏感突变（19 Del 或 21 L858R）局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲对照的 III 期注册临床研究。

FURLONG 研究结果：伏美替尼的中位 PFS显著高于对照组（20.8个月vs 11.1个月，HR=0.44）；

9 G4 w. N6 b  I7 x' I& D

其中，在EGFR 19Del突变的脑转移患者中，伏美替尼组的ORR接近吉非替尼组，而在EGFR 21 L858R突变的脑转移患者中，伏美替尼组的ORR为91%，显著高于吉非替尼组（41%）。

特点：三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC的中位PFS首次突破20个月。

( _6 v, Y  U; f& w( i

二、三代EGFR-TKI二线治疗

三代EGFR-TKI的二线治疗，主要针对的是EGFR T790M耐药突变。

1

奥希替尼

ASTRIS 研究：评估奥希替尼在EGFR T790M 阳性的局部晚期或转移性NSCLC二线及后线治疗的有效性及安全性的真实世界研究，共纳入了3015 名患者，其中亚裔占 69%，ECOG 1～2 分占 74%，既往 ≥ 3 线治疗占 34%。

中期分析：总人群 mPFS 达为11.1 个月，其中组织活检 T790M 阳性的患者 mPFS 达到 12.7 个月，中位随访OS为 16.2 个月。

' [7 s, \" f- i) Y; y

中国亚组共纳入 1350 名患者，mPFS 为 11.7 个月，ORR为55.7%；T790M 阳性（组织）的 mPFS 为 13.1 个月， ORR为60.4%；T790M 阳性（血浆中） mPFS 为 10.0 个月。

$ I. I0 D/ `  U, ^3 v7 k* [

特点：ASTRIS 研究是目前所有EGFR-TKI二线治疗试验中，中国人群样本量最大的研究。

( M$ g( h/ g+ a& C

2

阿美替尼

* J1 D7 j5 A9 U& m! n7 m

APOLLO 研究：评估阿美替尼在第一/二代 EGFR-TKI 治疗进展后 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的有效性和安全性的多中心II期临床试验。

& V6 S. e9 w- c. e

中位随访34.5个月，mPFS 为 12.3 月，DoR 为 12.4 个月，ORR 为 68.9%，DCR 为 93.4%，OS为30.2个月。

3

9 P4 b+ j8 w- P: W2 S- U

伏美替尼

ALSC003研究：评估伏美替尼治疗局部晚期或转移性经一/二代EGFR TKI治疗后进展或初治T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性的单臂、II期研究。

1 ]( R" t2 O( B+ Z, q2 @; V

结果：T790M阳性患者的ORR为74%，DCR为94%，PFS为9.6个月。

  e" o4 Y' y: l

注：三代EGFR-TKI二线治疗/T790M突变的研究，非头对头试验，不能直接横向对比

3 `) h  Q5 a  S: k* X0 [9 Z% M! r

三、中枢神经系统（CNS）转移疗效

+ z" t8 o9 h& Q0 P

1

& t- z! g! U. P- i4 a1 j

奥希替尼

0 H7 C* m! @2 a* B6 b

一线FLAURA 研究显示，基线有CNS转移的患者分层中，奥希替尼组的PFS比对照组更长 （15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）；

二线ASTRIS 研究显示，奥希替尼二线治疗NSCLC伴脑转移患者的 mPFS 为 11.0 个月，不伴脑转移患者的中位PFS为 12.5个月。

2

阿美替尼

一线AENEAS 研究中，阿美替尼组基线CNS转移的患者中位PFS相比于吉非替尼组显著延长（15.3个月和8.2个月，HR=0.38）。

二线APOLLO 研究显示，在23例可评估的脑转移患者中，阿美替尼ORR为60.9%，DCR为91.3％，mPFS为11.8个月，mDoR为12.5个月。阿美替尼治疗经治脑转移NSCLC患者OS达19.1个月，无脑转移患者OS为36.4个月。

& h. O) J! V$ F4 p

3

伏美替尼

/ {& G9 }% e" V7 p

一线FURLONG研究显示，在伏美替尼和吉非替尼治疗组的CNS全分析集 (cFAS) 人群中，中位CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月(HR=0.40)。

二线ALSC003研究显示，在23例可测量有脑转移病灶的NSCLC T790M阳性患者中，伏美替尼的CNS ORR为65.2%，CNS疾病控制率（DCR）为91.3%。

四、 药物不良反应

, v/ ~( X9 H4 k7 ~9 v# o3 _3 M

奥希替尼

奥希替尼最常报告的药物不良反应有：腹泻（49%）和皮疹（47%）。3 级和 4 级不良反应的发生率分别为 9.7% 和 0.9%。在以每日 80 mg 的方案接受本品治疗的患者中，因不良反应减量的患者占 2.1%。有 4.3% 的患者因为不良反应而停药。

, ?' I7 X4 }% x$ |

阿美替尼

阿美替尼常见的不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹18.0%和瘙痒12.7%）、胃肠系统疾病（口腔炎8.8%和腹泻6.7%）、贫血（9.2%）、眼及附属器官病症（8.1%）、肌肉骨骼及关节疼痛（7.4%）、心律异常（7.1%）、咳嗽（5.3%）和蛋白尿（5.3%）。

2 D& q- v( a& s8 R; \

在阿美替尼110mg剂量水平，导致治疗终止的不良事件发生率为9.5%，导致暂停治疗的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）；导致减量的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（1.1%）；1.8%（5例）的患者因不良反应而永久停药。

- k6 f3 k3 p$ s) E$ j& ?6 E5 ~

伏美替尼

伏美替尼常见的不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹 12.3%，瘙痒症 5.2%）、腹泻（6.7%）、心电图 QT 间期延长（13.1%）、心律失常（8.2%）、蛋白尿（11.6%）。

在接受伏美替尼 80 mg 剂量水平治疗的患者中， 9.7% 的患者因不良反应导致暂停治疗。导致暂停治疗的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（1.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.5%）、中性粒细胞计数降低（1.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.1%）、高尿酸血症（1.1%）。2.2% 的患者因不良反应而减量，导致减量的发生率 ≥ 1% 的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.1%）；1.9% 因不良反应而永久停药。

- u3 t+ F# }; N4 K! c

# ]% D& E6 F8 U5 O" ~

特点：奥希替尼在中国人群的常见不良反应除了皮疹、腹泻外还有白细胞、血小板的减少，贫血。阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼相比，≥3级的不良反应发生率较对照组更低，间质性肺炎的发生概率更低，肝功能（转氨酶）指标异常发生概率更高。

四、 增加剂量

8 V) O+ E0 G" u

奥希替尼

/ k  G; ~0 a" M9 ^1 p! X2 d0 n- ?) S+ B

多项研究讨论了160mg/d剂量奥希替尼后线治疗EGFR Ex20ins突变的晚期NSCLC，ORR在24%-28%，mPFS在6.8-9.6个月，≥3级不良事件发生率为45%，腹泻是最常见的不良事件，发生率约为70%。

一项研究显示，应用奥希替尼80mg/d出现CNS进展后，增加剂量至160mg/d，可使部分患者达到颅内疾病控制（颅内ORR 54%，中位颅内PFS为4.3个月）

; q+ @1 l; s: V8 r+ L

伏美替尼

在伏美替尼I期剂量递增试验和I-II期剂量扩展试验中，其剂量从20 mg/d递增至240 mg/d未观察到剂量限制性毒性，未获得最大耐受剂量，≥3级不良事件/治疗相关不良事件较80 mg/d患者组未见升高；

80mg/d剂量伏美替尼在脑转移患者中的ORR为60%，160 mg/d剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率84.6%。

- W* y! p  Y: M: c

160mg/d伏美替尼在20ins突变的晚期NSCLC患者中，ORR达到60%。

+ K/ f  L; d8 K# Q! ~' K& O5 s
3 H% }# Y+ m- i5 L2 U8 n

总结

+ e5 f/ a7 F7 P! ~  N' w
% w$ n0 V* M1 W6 E2 v. {  S

除了这三款已经获批并进入医保范围的EGFR三代抑制剂之外，其实还有十余款国内外正在审批或者处于临床试验阶段的三代TKI正在路上。

以目前的数据来看，最早获批用于EGFR突变阳线患者一线、二线治疗的奥希替尼，无疑是三代TKI中数据最全面、证据最充分的。伏美替尼在两倍、三倍常规剂量研究中表现出了较高的安全性以及显著的颅内控制率提升，并在EGFR罕见突变中取得了值得期待的疗效。

另外，虽然奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼三者的药物设计非常类似，临床上的有效率也类似，但毕竟在结构上还是有一些不同，三者的副作用相应也有所不同。患者朋友在服用某一种三代药物出现无法耐受的副作用时，也可以换用不同的三代药物试试。

1 S1 k" }/ I* W6 p- i2 i
4 }* j9 V% w; E7 a" P) ]7 d

学习了，谢谢老师科普

来自安卓APP客户端

请问一下：洛拉替尼是属于三代吗？对脑转移患者哪种靶向药比较好？

来自苹果APP客户端

学习了，谢谢老师科普
+ k: Z8 M& l3 v/ a/ e; g