HER2非阳即阴？过时了！HER2低表达也能靶向治疗！

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作者：seacat

传统上只有HER2阳性乳腺癌，即免疫组化(IHC) 3+或IHC 2+同时FISH阳性才能接受抗HER2的靶向治疗，然而随着新型的抗体耦联（ADC）药物进入临床，HER2低表达的乳腺癌也能接受靶向HER2的ADC药物治疗。

阴阳之间的HER2低表达

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传统上乳腺癌HER2检测，依据细胞的着色程度，其IHC评分被分为了4级，即IHC0、1、2、3。其中IHC 0和1为HER2阴性，3为阳性，2为不确定，需补充FISH检测结果进一步区分，FISH检测结果为扩增则为HER2阳性，反之则为阴性。

图一 传统乳腺癌HER2检测流程

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之所以这样判定阴阳，主要是因为以前的抗HER2靶向药，如曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、T-DM1等都只在HER2阳性人群中有较好的疗效。而在HER2阴性的患者中IHC 1和2患者的HER2表达实际并不完全呈阴性，是一种介于“阴阳之间”的低表达状态，但以前的抗HER2的靶向药对其的治疗效果非常有限，因而被当做HER2阴性归类到HR+/HER2-或者三阴性分类中。

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HER2低表达并不罕见，约占乳腺癌患者的一半以上，而过往只当HR+/HER2-或者三阴性乳腺癌来治疗，更精准的个体化治疗需求仍未被满足。

DS-8201横空出世，开创HER2低表达治疗新格局

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DS-8201（德喜曲妥珠单抗）是第一三共和阿斯利康联合研发的ADC药物。ADC药物通俗来说就是将化疗药物和靶向细胞表面特定蛋白的抗体结合起来，等于是给化疗药物装上了眼睛，实现了精确制导。

DS-8201相比已上市ADC药物的T-DM1还有药抗比高和膜渗透性高的特点。药抗比高意味着DS-8201在同一个曲妥珠单抗上可以搭载更多化疗药物。膜渗透性高，使DS-8201释放的化疗药物还能渗透杀伤邻近的肿瘤细胞。这两个特点使得DS-8201不但治疗HER2阳性乳腺癌疗效卓著，治疗HER2低表达乳腺癌也有明确疗效。

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今年8月5日，美国FDA批准DS-8201用于先前接受过化疗的转移性或复发性HER2低表达乳腺癌治疗，自此DS-8201成为首个获批用于HER2低表达乳腺癌的靶向药。

美国FDA的批准是基于DESTINY-Breast04研究结果，这是一项全球性、随机、开放标签、注册3期试验，在540例既往已接受了1-2种标准化疗治疗的HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60）、HER2低表达、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中开展，旨在评估DS-8201相对于医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效和安全性。该试验中的所有患者都接受了HER2检测，结果经中心实验室确认为HER2低表达，HER2低表达定义为免疫组织化学（IHC）评分为1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）评分为阴性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。

试验结果表明，在HR阳性患者中，与医生选择的化疗方案相比，DS-8201治疗组有更长的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险显著降低49%（PFS HR=0.51；95%CI:0.40-0.64；p＜0.001）。根据盲法独立中心审查（BICR）评估，DS-8201治疗组中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月。

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该试验还达到了关键次要终点：在HR阳性患者中，与医生选择的化疗方案相比，DS-8201治疗有更长的总生存期（OS），将死亡风险显著降低36%（OS HR=0.64；95%CI:0.48-0.86；p=0.003）。DS-8201治疗组中位OS为23.9个月，化疗组为17.5个月。

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对HR阴性患者（n=58）的探索性分析显示，DS-8201治疗组的中位PFS为8.5个月，化疗组为2.9个月（PFS HR=0.46；95%CI:0.24-0.89）；DS-8201组的中位OS为18.2个月，化疗组为8.3个月（OS HR=0.48；95%CI:0.24-0.95）。HR阴性患者接受DS-8201治疗同样有生存获益。

安全性方面，最常见的与治疗中止相关的不良事件，DS-8201组为间质性肺病/肺炎（8.2%），化疗组为外周感觉性神经病变（2.3%）；最常见的与剂量降低相关的不良事件，DS-8201组为恶心和疲乏（4.6%），化疗组为中性粒细胞减少症（14.0%）。

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特殊药物相关不良反应——间质性肺病/肺炎，DS-8201组和化疗组分别为12.1%和0.6%。左心室功能障碍，DS-8201组和化疗组分别为4.3%和0.5%。

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目前DS-8201已经在国内申请上市并获受理，包括HER2低表达乳腺癌在内的多项临床研究也正在国内开展。

国产ADC药物迎头赶上

荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗（Disitamab vedotin，RC48）是首款获批上市的国产 ADC 药物，适应症为HER2阳性的胃癌和尿路上皮癌。

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维迪西妥单抗治疗乳腺癌的剂量递增I期临床研究也纳入了HER2低表达患者，其结果在2021年的ASCO大会上发表。

I期研究纳入了48例HER2低表达患者，这些患者中，确证的客观缓解率（ORR）和中位PFS分别为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1， 8.3）。其中，IHC 2+/FISH-患者确证的ORR和中位PFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%CI：4.1， 8.5）。

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尽管新冠疫情的流行推迟了部分患者的治疗，IHC 1+患者确证的ORR和中位PFS仍然可达到30.8%（4/13）和5.5个月（95% CI：2.7，11.0）。

最常报告的不良反应包括AST升高（64.4%）、ALT升高（59.3%）、感觉减退（58.5%）、白细胞计数降低（48.3%）、中性粒细胞计数降低（47.5%），大部分为1~2级。最常报告（发生率≥10%）的≥3级不良反应包括中性粒细胞计数降低（16.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（12.7%）和乏力（11.9%）。

上述研究提示维迪西妥单抗治疗HER2低表达乳腺癌疗效确切，而且未见DS-8201治疗时需注意的间质性肺病、肺炎不良反应。

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总结：

HER2低表达很可能成为一种新的乳腺癌分类，随着新型ADC药物的进入临床这类患者将会获得更精准的个体化治疗，有可能建立全新的治疗模式。