肺癌可用靶点——BTK

* }% N$ I7 h( p' [
  j2 \. V4 }- _4 G. G3 O, L7 X7 o

一、靶点介绍

% _+ K4 _( y- |# }5 B: x* R/ Q  布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK) 是B细胞受体信号转导的关键介体。BTK是Tec Kinase家族的成员。该家族是一组非受体激酶，包括: BTK、BMX、RLK和ITK。[1]

5 G7 \; p2 S- F3 p

5 J9 F  u7 {2 P1 S9 \0 W, F图1 靶点机制[2]

二、可用药物

第一代BTK抑制剂：伊布替尼是全球第一个BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK的活性发挥抗癌作用。临床疗效较好，但也存在局限性，例如：BTK 靶点抑制有限，特异性不够强，存在毒性和耐药问题。
5 J0 K; u2 O3 K$ j) {: h8 a
) A4 ~3 X% e% H1 f而新型BTK抑制剂，如泽布替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTK抑制剂的有效性和安全性。

* @  {& i" U0 `; n8 @4 |/ b9 z泽布替尼是第二代BTK抑制剂的典型代表，与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低，不良反应少，患者受益更多。

阿卡替尼是第二代选择性不可逆BTK抑制剂，美国FDA于2017年批准其上市用于治疗套细胞淋巴瘤成年患者，并作为二线用药进入临床。阿卡替尼比伊布替尼具有更高的选择性，脱靶活性更低。除了其选择性外，阿卡替尼每日两次给药可使BTK信号随着时间的推移而被完全连续地抑制，而不会因抑制其他激酶而增加毒性作用。

替拉鲁替尼对 DLBCL、滤泡型淋巴瘤、MCL 和 CLL 细胞株均具有抗增殖作用。替拉鲁替尼已于2020年在日本获准治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。
, O2 N1 T3 d8 w6 e7 P6 _" L) j0 ], @
奥布替尼是第二代BTK抑制剂，与BTK选择性不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。与泽布替尼不同，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构导致奥布替尼具有高选择性、低毒性。
0 b' ~% E; _. }0 g3 {" A% H6 X

0 F+ @) V/ j3 }2 ^6 A2 y
, s; ~5 w$ W* d% ]  X图1 全球已上市BTK抑制剂药物

三、参考文献

[1]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686.
$ r6 X( E: o1 }1 Q0 S[2]Bond David A,Woyach Jennifer A. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib.[J]. Current hematologic malignancy reports,2019,14(3).