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2015年11月14日，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌患者的分子靶向药物易瑞沙（吉非替尼）获得美国食品药品监督管理局（FDA）审批通过，成为首款治疗非小细胞肺癌的靶向药物。
从那以后，这种被称为“分子靶向药”的神奇药品开始让无数肺癌患者的治疗发生翻天覆地的变化。然而，在带来便利的同时靶向药也为其使用者带来了一个严峻的难题——耐药。
耐药到来之时我该如何是好？相信这是所有靶向药使用者都会有的疑问。不少患者摸索出了联合用药、在靶向治疗中穿插其他治疗方式等方法；而医生或是指南推荐的方法还是使用下代次的靶向药品。
新代的靶向药品除了可攻克前代药品使用后的耐药问题，往往在疗效上也会有所提升，可以让耐药后的患者在继续使用靶向治疗的同时获得良好的治疗效果。在经历了短短5、6年的发展后，EGFR靶向药先后走过了一代、二代、三代的道路，而四代药的研发如今也是百家争鸣，多款药物已在临床试验中表现出良好的效果，相信再过不久，我们就将进入EGFR靶向药物的全新时（四）代。
百花齐放的四代药
在近年来的各项肿瘤学术会议上都不乏EGFR四代药的身影， 它们的出现给予奥希替尼等三代EGFR靶向药耐药患者新的希望，让他们对于耐药后的治疗之路有了新的盼头。下面让我们依次来了解一下这些四代药物吧。
1. EAI045
早在2016年时，顶级期刊《Nature》就发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药正式问世，它就是EAI045，也是全球第一个 EGFR“第四代”抑制剂。
EAI045分子式
从当时公布的研究数据来看，EAI045和西妥昔单抗（爱必妥）联合在小鼠模型中有效率接近80%。显然在当时，这样的数据还是让大家异常兴奋并对其充满期待，不少媒体还宣称不久后EAI045就将在欧美上市。
然而让人意想不到的是该药存在致命的缺陷，迫使研究人员最终放弃继续研发。
原来，EAI045必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型 EGFR 具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型 EGFR 产生毒副作用，由于无法单独使用，其“四代药”的名头难以坐实，我们也只能是扼腕叹息了。
2. JBJ-04-125-02
在大家都以为EAI045从此会默默告别四代药舞台之时，他却摇身一变，成为了一款新型变构抑制剂——JBJ-04-125-02。
在吸取了EAI045失败的经验后，研究人员将EAI045作为母核，对其进行了优化，筛选得到了药效高、毒性小、对 EGFR 突变有效的全新款四代抑制剂JBJ-04-125-02。
JBJ-04-125-02分子式
JBJ-04-125-02不仅可以单独使用，其对C797S基因突变的抑制能力也是要强于EAI045。在体内，JBJ-04-125-02 对 L858R/T790M/C797S 三突变模型小鼠同样有效，治疗 4 周后便可见明显的肿瘤缩小，并可将药效维持到治疗的第 15 周。此外，该药与奥希替尼联合使用可以获得更加显著的治疗效果。
3. CH7233163
要说JBJ-04-125-02最大的问题，那一定是仅能针对L858R的双重及三重突变。然而在真实世界中，Del19患者发生T790M突变的概率更高，相应的Del19/T790M/C797S患者也更多。因此，患者们需要一款可以针对Del19突变的四代靶向抑制剂。
罗氏公司（Roche）旗下中外制药（CHUGAI）为Del19筛选出一款第四代EGFR抑制剂CH7233163。在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突变和Del19的小鼠身上，应用CH7233163 后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。
CH7233163分子式
相比于EAI045和JBJ-04-125-02仅适用于L858R突变，CH7233163 适用范围更广，可以说更具潜力，可以期待其后续研究。
4. BLU-945
下面登场的这位选手是Blueprint Medicines 公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变的四代 EGFR-TKI 药物BLU-945。
BLU-945对两种类型的三重突变均有显著的治疗效果，用于治疗同时携带EGFR突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变三重突变的癌细胞系杀伤力相比于一代及三代的靶向药要高出1000-2000倍。
同时，在与一代的吉非替尼或三代的奥希替尼联用时效果更加显著。
5. BBT-176
这是一款由韩国Bridge Biotherapeutics公司研发的创新EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在治疗携带C797S突变的EGFR患者。
在携带包括C797S在内的三重突变（Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中，BBT-176表现出强力的抗癌活性。而且，BBT-176与抗EGFR抗体联用，表现出显著增强的活性。
目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在开展一项 I/II 期临床（NCT04820023），探索 BBT-176 单药及联合利妥昔单抗的安全性、耐受性、和疗效。
6. TQB3804
在四代药研发越来越“内卷”的情况下，我国药企正大天晴也加入了这场激烈的鏖战。成功研制了我国本土的四代药——TQB3804。
该药主要针对具有L858R的双突变或三突变患者，但值得注意的是，TQB3804还可针对较为罕见的d746-750(19del)/T790M/C797S和d746-750/T790M突变，但用于L858R的三重突变效果最为显著。
TQB3804分子式
目前， TQB3804的I期临床研究已在主要研究者吴一龙的带领下开展，我们可以一起期待下后续的研究进程。
7. BPI-361175
除了正大天晴外，另一家国产药企贝达药业也成功研制出一款能有效抑制携带EGFR C797S 突变肿瘤细胞增殖的靶向抑制剂。
目前，关于BPI-361175并没有太多信息得以透露，但有资料显示，该药已在国内启动I/II期研究，还是蛮值得我们期待的一款国产四代药。
8. U3-1402
当然，解决奥希替尼耐药的思路绝不是C797S这一条，抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）就是其中的另一条出路。
U3-1402 由日本第一三共株式会社研发的一款ADC药物，它主要由作用于 HER3 抗体 Patritumab 和细胞毒药物 DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。
U3-1402分子式
2021年ASCO大会上U3-1402 的一期研究数据得到更新，截至2020年9月24日，一期临床试验（NCT03260491）中57例NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治疗，其中63%女性，中位年龄65岁，47%亚洲人，PS评分均小于2分，之前均接受过EGFR TKI治疗，86%奥希替尼，91%含铂化疗，40%免疫治疗，中位治疗线程4，脑转移27例（47%）。43例检测了肿瘤组织的HER3表达，免疫组化评分H-SCORE中位值180（范围2-280）。
经确认的客观有效率39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间6.9个月，中位无进展生存期8.2月。其中44例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，经确认的客观有效率39%，疾病控制率68%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期8.2月。
从临床数据上看，ADC药物在解决奥希替尼的耐药问题上还是相当具有潜力的，期待在后续的研究中U3-1402可以给我们带来更多惊喜！
9. Amivantamab（JNJ-61186372,JNJ-6372）
JNJ-6372是一款EGFR和MET的双特异性抗体，它能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
JNJ-6372最神奇之处在于它不仅对各类EGFR敏感突变和罕见突变亚型有效，而且对极其难治的EGFR 20ins突变、奥西替尼耐药后出现的C797S突变、MET扩增也是有效的！这就使得它可以用于奥希替尼耐药后的治疗。
看到其在奥希替尼耐药治疗上的突出潜力后科学家又进一步发掘其潜能，发现将其与拉泽替尼（Lazertinib）联合使用可以有效攻克奥希替尼耐药的问题，在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，其中包括 1 例患者完全缓解，15 例患者部分缓解。疾病控制率达到60%，中位随访时间4个月。
总结
最后，我们以表格的形式罗列出9款四代药的关键信息，希望能给大家更加明确的参考。
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从研发到临床再到申报上市，四代药早已不是空中楼阁般高不可攀，它已经与我们触手可及。相信在不久的将来，这些新药会真正改变奥希替尼耐药患者的命运。
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