除肺炎外，Nivolumab 还会引起肺癌假性进展

近期，日本 Kindai 大学医学院的内科医生 Ryoji Kato 在 ESMO 期刊、Cancer Horizons 版面上发表了临床案例报告：肿瘤周旁不透明毛玻璃（GGO）与 Nivolumab 治疗非小细胞肺癌（NSCLC）后形成肿瘤假性进展之间的关系。PD-1 蛋白可阻断人体免疫系统对癌细胞进行攻击，而 Nivolumab 单克隆抗体可通过抑制细胞上 PD-1 蛋白的细胞通路发挥抗肿瘤作用。2015 年 3 月美国 FDA 批准 nivolumab 用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者。Nivolumab 最常见的毒副作用是免疫相关的毒性事件，其中，肺炎是潜在的严重事件，但对其临床和影像学特征的报告甚少。在此，Ryoji Kato 医生报道：1 例 NSCLC 患者经 Nivolumab 治疗后肿瘤原发灶周旁的不透明毛玻璃（GGO）发生与肿瘤体积增大的关系，以及使用肾上腺皮质激素后迅速诱导的临床症状改善、肺野肿瘤缩小。在学习案例之前，先来看几个问题：1. 关于此现象，大家已有哪些认识？目前，一般认为肺炎是 nivolumab 潜在的严重的免疫相关副作用事件。此外，临床试验显示，肿瘤病灶经 nivolumab 治疗后将经过增大、延迟缩小的过程，也就是所谓的假性进展。2. 该研究增加了哪些发现？本案例报道了 1 例进展期非小细胞肺癌患者经 nivolumab 治疗后出现瘤周透明磨玻璃（GGO）影并伴原发灶暂时性增大的现象，但经类固醇激素治疗后 GGO 消退、肿瘤病灶缩小。然而，再次行 nivolumab 治疗后出现上次治疗类似的临床表现及影像学变化。3. 该发现对临床实践有哪些影响？肿瘤的淋巴细胞浸润可能与肿瘤病灶周旁 GGO 包绕 - 形成假性进展相关，有必要行瘤灶和 GGO 的病理学评估，以进一步明确该推论的可能性。让我们来学习一下这个病例：病例报告：患者，女性，39 岁，40 包 / 年吸烟史，病理诊断：T1aN2M0 右肺上叶肺腺癌，表皮生长因子（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因异位均阴性。一线卡铂联合和紫杉醇根治性放化疗后局部复发，再经序贯化疗方案包括多西他赛、厄洛替尼、培美曲塞，卡铂 - 培美曲塞 - 贝伐单抗，S-1 与吉西他滨，前后经 4 年治疗后 CT 再次发现原发灶进展（图 1A）。图 1. 胸部 CT 扫描显示：（A）nivolumab 治疗前右肺上叶肿瘤原发灶；（B）经 nivolumab 治疗 4 天后，肿瘤病灶周旁出现透明膜玻璃影 (GGO) 伴肿块增大：（C）强的松治疗 1 月后，GGO 消退伴肿瘤原发灶缩小；（D）原发灶再次增大；（E）再次行 nivolumab 治疗 2 天后，瘤周再次出现 GGO 和病灶体积增大；（F）nivolumab 治疗后，再予强的松治疗 3 月，GGO 再次消退、肿瘤病灶缩小。开始予首剂 Nibolumab 治疗 4 天后，患者高热，无呼吸困难、咳嗽或低氧血症，CT 扫描显示肿瘤原发灶周旁不透明毛玻璃（GGO）影、肿瘤体积增大（图 1B）。根据常见的不良事件标准定义，该患者肺炎严重程度为 2 级（有症状，日常生活受限）。停用 Nivolumab，予泼尼松 1 mg/Kg 口服，发热迅速改善。口服泼尼松 1 个月后 CT 扫描显示 GGO 治愈和肿瘤原发灶明显缩小（图 1C）。癌胚抗原水平从 24.5 mg/dL 降至 5.2 mg/dL。3 个月后，口服强的松逐渐减量为 8 mg/d，CT 评估原发病灶再次进展（图 1D）。鉴于肺炎改善，已从 2 级降为 1 级，患者再次行 nivolumab 治疗挑战。两天后，她再次发烧，胸部 CT 扫描显示 GGO 和肿瘤体积与先前相似（图 1E）。增加强的松剂量为 1 mg/Kg 发烧缓解。3 个月后随访，CT 扫描显示 Nivolumab 治疗后 GGO 和肿瘤大小的增加均改善（图 1F）。此次报道首次记录了 NSCLC 患者行 Nivolumab 治疗后发生的临床及影像学特征性改变，临床获益之外，需要考虑的是它导致的多样的免疫相关副作用事件 (irAE）。其中，罕见的肺炎常引起致命的毒性事件。目前的 Meta 分析显示抗 PD-1 抑制剂相关性肺炎的发生率：所有等级为 3.8%～4.1%、3 级或更高为 1.8%。一些研究描述了晚期肿瘤患者（包括淋巴瘤、黑色素瘤与 NSCLC）抗 PD-1 治疗独特的肺炎临床和影像学表现。在这些研究中，PD-L1 治疗开始到肺炎发生的平均时间是 2.2～2.8 个月。抗 PD-1 治疗相关肺炎的临床表现主要为呼吸困难、咳嗽、疲劳或呼吸衰竭。最近的一项研究报道，与抗 PD-1 / PD-L1 治疗相关肺炎最常见的影像学表现为 GGO 类型。然而，随着 PD-1 抑制剂 Nivolumab 在 NSCLC 患者的使用量不断增加，类似于该患者治疗引起的临床和影像学改变并引发再治疗的现象较普遍，nivolumab 的安全性受到挑战。因此，日后的临床研究需要对 nivolumab 再使用进行详细的评估，以便更好的解释这种现象并提供安全使用保障。