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[基础知识] 乳腺癌治疗耐药后,继续用这种靶向药治疗仍有效!

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11520 0 青菜567 发表于 2023-8-2 18:03:10 |

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本帖最后由 青菜567 于 2023-8-3 10:33 编辑
$ r1 @. z; ?9 b3 q+ i' ^% h. g" }( e3 q( r
摘要1 ]7 I3 z# _' \& e

0 x( E& r  M: P- K5 s% `% q德曲妥珠单抗(T-DXd,研发代号DS-8201)已在国内上市,用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。然而随之而来的问题是患者在T-DXd耐药进展后应如何治疗?* N0 \5 c* R# q/ Q
& k2 u0 n1 \% i& R2 P# H
今年ASCO的几项真实世界研究为解决这一问题打开了思路。真实世界研究显示,T-DXd治疗对患者HER2表达影响不大,提示可继续抗HER2治疗,而T-DXd耐药后接受基于口服HER2靶向药图卡替尼的治疗有明显获益。
; @1 [' @6 T) R$ p* X3 \4 p. c
. U4 d5 [9 O7 n8 _
T-DXd治疗不会明显改变HER2表达
9 b( D3 N- [3 y+ N
2023年ASCO年会的一项研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化(IHC)及HER2基因二代测序(NGS)检测的变化情况。该研究纳入62例至少接受了2周期T-DXd治疗的乳腺癌、胃肠道肿瘤患者。
4 X$ i3 o6 z+ ^2 h$ k( y3 y8 a6 {" ?, ^% V* N
T-DXd中位治疗23.5周后检测结果显示:32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达(中位IHC 2+);19例HER2低表达乳腺癌患者中,12例仍存在HER2表达,7例IHC 0;11例胃肠道肿瘤中,10例存在HER2表达。; z" V- l, O4 R/ U4 h# B

* e' p0 B+ B# U6 X& W对32例患者的配对基因组分析显示,T-DXd治疗后,未观察到基因组改变比例或肿瘤突变负荷发生变化。该研究表明T-DXd治疗并不明显改变患者的HER2表达状态,T-DXd耐药可能存在其他潜在机制,例如对T-DXd载荷的化疗药物耐药。这项研究结果提示T-DXd耐药后仍可进行抗HER2靶向治疗。
0 N- H2 a3 j/ z' M5 u6 _- e; I3 b( `. ]+ m- s' J
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$ Q0 H( {& _; d  @
图一T-DXd治疗前(Pre)和治疗后(Post)HER2 IHC(红色)变化和ERBB2(HER2)基因(绿色)变化。

) X- w- X+ X$ R1 e, U
法国研究,T-DXd治疗后,图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨,客观缓解率32.5%

5 T* \6 M9 V3 [. o5 H1 X- r2023年ASCO年会报道了一项法国多中心、回顾性研究,探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd治疗后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨(TTC)的疗效。该研究纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者(2020年8月至2022年12月),平均年龄56.4岁,既往中位治疗4线,100%均接受过T-DXd治疗,其中39例(38.9%)存在脑转移。1 L% e0 G( j. o/ r6 W+ s  I

# s  C4 K! z+ H( f& M5 X
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图二 法国回顾性研究,患者基线特征,留意患者接受过多种抗HER2靶向药物,包括ADC药物T-DM1(93.1%)和拉帕替尼(32.7%)这种TKI

! H% A6 J8 T# J; g/ y, O$ k研究结果显示,随访11.6个月时,2.2%的患者疾病完全缓解,30.3%的患者部分缓解,31.5%的患者疾病稳定,36.0%的患者疾病进展。2 d# A( n9 ?: I# O) C4 V

8 @! h0 G6 X. {8 \) Y0 l% t; xTTC方案中位无进展生存期(mPFS)4.7个月,中位总生存期(mOS)13.4个月;T-DXd后立即进行TTC治疗的患者,mPFS 5.0个月,mOS 13.4个月。脑转移患者mPFS 5.0个月,非脑转移患者mPFS 4.4个月。% ]& U0 v. C4 n% g; ?
2 B2 x' O2 e( G* V* q% k
该研究提示TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者确有疗效,无论患者是否存在脑转移,均可考虑采用含TKI的治疗方案。
0 X+ P* r5 a- P5 Y! {1 L
2 f( a& V& x- w. i% w
3.png

2 S- E* F" ?' n+ a" N: l
图三 法国研究PFS曲线,左为无脑转患者,右为脑转患者

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美国研究,T-DXd治疗后接受,图卡替尼治疗中位有效7.5个月
4 M; f9 M" V" `  f' {# B
2023年ASCO报道的一项美国HER2阳性乳腺癌大型真实世界研究,同样对图卡替尼治疗T-DXd经治晚期HER2阳性患者的疗效展开了探索。在研究纳入528例接受图卡替尼治疗的患者中,61例患者(12%)在T-DXd治疗后立即接受基于图卡替尼的治疗方案,中位治疗线数为4线,36(59%)例存在脑转移。
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6 q& K3 W1 ]+ I1 e) T, L5 K5 L研究结果显示,T-DXd经治后使用图卡替尼治疗的患者的中位真实世界至下次治疗时间(rwTTNT,PFS替代指标)为7.5个月,中位真实世界至停药时间为7.3个月,12个月时仍有29.6%的患者未开始后续治疗且存活。再次提示了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性% \& g+ h$ d& r4 `: n( T

  s9 e; ~" R# V) a7 A: ~) B  o( U. |
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5 u3 t8 j" W. s+ b" H2 n
图四 美国研究,T-DXd经治患者接受基于图卡替尼治疗方案的疗效
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4 Y. S3 P! L' t/ ?5 x$ p4 c: N
总结; y; R& |* @2 f/ L* O# ^
: T: N9 Y1 H4 j- m, [0 ~' D3 \
目前的研究证实ADC药物发挥疗效不依赖于HER2信号通路,因此ADC耐药后针对HER2信号通路的TKI仍可能有疗效,今年ASCO的两项真实世界研究也为T-DXd耐药后进行图卡替尼治疗提供了佐证。虽然图卡替尼尚未在国内上市,但我们也有吡咯替尼这种优于拉帕替尼的抗HER2 TKI,为T-DXd耐药的患者提供治疗选择。

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