蛋白降解剂PROTAC，肿瘤治疗新领域？

作者：淼淼

靶向药虽然打开了精准治疗世界的大门，但是肿瘤患者的无进展生存期与总生存期的延长依旧有限。癌症仍然是威胁人类生命健康的主要原因之一。

目前临床上的分子靶向药物主要是小分子抑制剂和单克隆抗体,这类靶向药能够通过与靶蛋白活性“口袋”结合,直接阻碍靶蛋白与下游分子的结合以达到治疗肿瘤的效果。

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然而,随着小分子抑制剂逐渐投入临床应用,我们发现靶向药在使用一段时间后还是会出现靶基因突变或靶蛋白构象改变导致小分子抑制剂丧失结合位点而出现的耐药现象。因此在过去的这些年里，研究者不断探索癌症靶向治疗新方法。

靶向蛋白降解嵌合体(PROTAC) 技术

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我们在之前的不少文章中都讲到过，肿瘤的发生和发展是由于多种信号通路中蛋白的过量表达，这些蛋白主要包括核受体蛋白、激酶蛋白、细胞周期调控因子及其他的功能性蛋白。

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而蛋白质的激酶家族广泛作用于细胞信号通路中的关键节点。这些激酶一旦被激活，通常会磷酸化目标蛋白上的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，导致目标蛋白的构象变化和随后的功能激活。人类蛋白质的体内平衡主要受泛素-蛋白酶体系统调控，而泛素Ｇ蛋白酶体系统是细胞内蛋白降解的主要方式，E3泛素连接酶能够识别并泛素化靶蛋白,泛素化的靶蛋白将会进入26S蛋白酶体降解。

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PROTAC是一类新的异源双功能分子，其一端可以结合靶蛋白，另一端可以结合 E3 连接酶。作为桥联分子，PROTAC通过拉近靶蛋白和E3连接酶之间的距离，利用泛素-蛋白酶体系统同时结合靶蛋白和E3连接酶复合物，进而引起泛素转移并启动，最终使靶蛋白被蛋白酶体降解的功能。

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近年来，PROTAC 技术在肿瘤药物开发领域深受欢迎，研究者利用此技术开发了大量针对肿瘤靶点的 PROTAC小分子，主要包括: 雄激素受体(AR) 和雌激素受体(ER) 等核受体蛋白、溴化结构和超末端蛋白家族 (BET) 、蛋白激酶等。开发降解这些相关蛋白的PROTAC分子能抑制肿瘤细胞的增殖与迁移，促进其衰老与凋亡。

与抑制剂相比，由于PROTAC能够继续参与降解过程，这种特性使得PROTAC在低浓度下起效并且作用的持续时间取决于蛋白的再生成速率，从而具有高效的特点。

正因为这样，应用降解剂策略已经被广泛认为可以解决传统激酶抑制剂造成的耐药性，使非成药靶点重新具备成药潜力。

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PROTAC 相对于其他药物的优势

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PROTAC技术在肿瘤治疗中的探索

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目前已经上市的EGFR抑制剂主要分为三代其中：第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和第二代EGFR抑制剂如阿法替尼、达克替尼都很难克服T790M突变，继而出现耐药；而第三代EGFR抑制剂如奥希替尼，虽然在一定程度上可以克服T790M突变耐药，且对NSCLC脑转移也有显著的治疗效果，但许多患者在使用第三代EGFR抑制剂后会出现如C797S新的突变，因此研发对T790M/C797S等突变均有效果的新一代的靶向EGFR通路的治疗药物是EGFR靶向治疗的必经之路。

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在2020年，有西方科研团队以第四代变构EGFR抑制剂作为配体，进行了靶向降解EGFR蛋白的PROTAC药物研究。其中一个分子可以有效抑制携带三突变EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/L718Q的Ba/F3细胞的增殖。同时，研究人员还发现该PROTAC分子和奥希替尼联合使用时可以增强抑制细胞增殖的能力，说明通过激酶抑制剂和蛋白降解剂的双机制调节可以产生协同效应。

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除此之外，美国C4 Therapeutics公司研发的靶向降解EGFR L858R的PROTAC分子CFT8919已进入到临床前研究阶段，该化合物口服有效、可以透过血脑屏障、对中枢神经和EGFR耐药突变均有较好效果，有望近期进入临床研究。

PROTAC技术面临的问题

虽然PROTAC技术一直在抗癌领域中被尝试应用，但想要真正成药，继而广泛应用于临床中还有很长的一段路要走。

首先，并不是每一个PROTAC都能诱导蛋白降解，PROTAC 诱导蛋白降解的能力取决于E3 连接酶对底物蛋白的适用性、三元复合物的稳定性、E3 连接酶对靶蛋白赖氨酸的可及性等多种因素。所以如何合理设计PROTAC仍面临着巨大的挑战。

其次，由于PROTAC分子通常分子量和表面积较大，这可能导致化合物表现出低溶解度、细胞通透性差和血脑屏障通透性低，如何让PROTAC在体内得到最大化利用率将是PROTAC作为药物的一大障碍之一。

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PROTAC技术现已知可以降解80多个靶点的100多种蛋白。PROTAC技术作为一种新兴的蛋白降解技术，具有靶向不可成药靶点、克服耐药性等小分子抑制剂不可比拟的潜在优势，正处于快速发展时期。虽然前路还有一些困难需要解决，但我们可以预见，在不久的将来，PROTAC技术极有可能在精准靶向治疗占有一席之地，为更多的患者带来临床获益，我们可以一起期盼一下这一天能够尽早到来。

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参考文献

[1] 韩俊源,李亚娟,王海学,王全军.蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析[J].中国药理学与毒理学杂志,2021,35(1):65-71

[2] Guliang Yang,Haiyan Zhong,Xinxin Xia,Zhiwen Qi,Chengzhang Wang,Shiming Li.Potential application of proteolysis targeting chimera(PROTAC)modification technology in natural products for their targeted protein degradation[J].食品科学与人类健康(英文),2022,11(2):199-207

[3] 端木彦涛,胥骞,夏宇,曹建中,卢茂芳,王福东,彭东明.PROTAC蛋白靶向嵌合体在抗肿瘤药物开发中研究进展[J].中国药师,2022,25(8):1424-1430

[4] Tingting Yang,Yuzhu Hu,Junming Miao,Jing Chen,Jiagang Liu,Yongzhong Cheng,Xiang Gao.A BRD4 PROTAC nanodrug for glioma therapy via the intervention of tumor cells proliferation,apoptosis and M2 macrophages polarization[J].药学学报:英文版,2022,12(6):2658-2671

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