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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 8 K6 T4 n' p. Z7 n# X. W8 l) E
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一、靶点介绍
6 |" q# C$ l& f$ \细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
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共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 . R9 p; b8 |: J. H
! H- t9 A& }# @二、可用药物
$ a% u# v4 {. V5 d人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
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20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
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瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
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! z, t/ q/ Q m N# g阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]& l- N7 q# D( `
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: i2 ^) g; O& |4 J2 R图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
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