作者：小莱 今年六月，万众瞩目的ASCO大会如期举行，又有许多新的抗肿瘤药物与疗法进入人们的视野。随着医疗技术、科研技术的日益进步，新药也层出不穷，给患者带来新的希望。但有时明明看到了一个很好的新药或者新的疗法，在实际去就诊时却发现医生建议的用药还是老几样。 问题来了，为什么有新药却不用，从认识一个新药到用上一个新药到底要等多久？ 下面就让我们来详细了解一下。 一个新药的诞生，用上新药需要多久？ 一个抗肿瘤新药的研发要经过漫长的过程，人力物力的巨大付出，层层严格的筛选和监督，以及无数试验验证。据不完全统计，一个新药从开始研究到上市给患者使用，平均要10-15年。 在如此长的时间里，药物都经历了些什么？ 1、药物发现 在这个阶段的药物，会完成从候选化合物到候选药物的身份转变。研究人员会根据病症选出可能对疾病有效的一些化合物，进行“选秀”，选出其中对病症有效且毒性低的种子选手，并进一步进行结构的优化，使其具有更好的药效和活性。  图片来源：摄图网 2、临床前研究 在这一阶段，研究人员通过动物试验来验证候选药物在体内的吸收、分布、代谢等特性，进一步验证该药物的有效性和安全性。但由于药物在动物与人体内的效果有较大差异性，还需要以人为试验对象，进行临床试验。 3、临床试验审批 想要把新药用到人体上并非易事，需要先将非临床研究数据和临床试验计划等提交给药品监管机构（如中国的国家药品监督管理局、美国FDA）进行审批。在获得药品监管机构的临床试验审批（IND）批准后，研究者才可以进行临床试验。 看到这里，是不是觉得一个新药从发现到进入临床试验也没那么难？ 事实并非如此。 根据目前的数据统计，一个新药从候选化合物阶段到进入临床试验的失败率高于90%，那些能进入临床试验，和人体见面的药物，已经是佼佼者中的佼佼者，在安全性和疗效方面已经有一定的保证。 4、临床试验 Ⅰ期临床试验主要目的是初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，评估新药的安全性、耐受性和药代动力学特性、以及确定药物的最大耐受剂量（MTD）和推荐的二期临床试验剂量。这一阶段会招募少数癌症患者作为试验对象，通常是该药物对应癌种的患者。 Ⅱ期临床试验，以评估药物在特定癌症患者中的疗效、确定药物的初步疗效和安全性数据为目的。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 一般是单臂试验，样本量一般不会过百；IIb 则采取平行对照试验法。根据一期临床试验的结果选择可能受益的群体，招募特定类型的癌症患者。  图片来源：摄图网 Ⅲ期临床试验，是在Ⅰ、Ⅱ期临床试验获得积极结果的基础上，在更广泛的患者群体、更长的随访时间中进一步验证药物的疗效和安全性。一般药物以Ⅲ期结果作为上市申请的注册研究。 由于Ⅲ期临床试验所需时间较长，为满足癌症药物的临床需求可在研发时采取与传统药物不同的研发路径，在Ⅰa期确定药物安全性与最大耐受剂量，Ⅰb期拓展队列中对药物有效性进行初步探索，后在Ⅱ期试验中采取替代终点验证药物有效性并以此递交上市申请。获得有条件的上市批准。也有癌症药物略过Ⅱ期临床试验直接进入Ⅲ期，无论哪种研发路径都有效缩短了药物的研发时间，加快患者获得有效药物的进程。 对于肿瘤新药的研究来说，临床试验阶段耗时最久成本最高。完成一个肿瘤新药Ⅰ～Ⅲ期的临床试验平均需要6-7年，但在临床试验的过程中有些药物会获得“特权”，可以缩短临床试验时间，加速上市。 以三代EGFR-TKI奥西替尼为例，奥希替尼于2013年3月6日进入临床试验。并于2015年11月13日获得美国FDA的加速批准，用于治疗经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。随后，在2017年11月6日，奥希替尼获得FDA的全面批准，用于治疗存在EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。 从奥希替尼进入临床试验（2013年3月6日）到其在美国首次获得加速批准（2015年11月13日），历时约984天。2017年3月，奥希替尼在中国正式上市，仅用了7个月就通过了注册审批，创下了进口药进入中国的最快速度记录。2021年8月31日，中国药监局网站正式批准奥希替尼（泰瑞沙）用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。这次获批总共历时10个月，与其在美国获批一线疗法仅隔了16个月。 事实证明，只要新药足够有效，无论国内外都会在保证新药安全有效的前提下尽量开“绿灯”，缩短试验及审批时间，以满足患者的用药需求。 FDA突破性疗法：FDA突破性疗法是一种药物开发程序，旨在加速严重或危及生命的疾病的创新疗法的开发和审查，初步临床试验显示药物具有明显临床优势且与现有治疗手段相比具有较大优势的药物则有资格获得FDA突破性疗法认证。 FDA的工作人员会参与到获得突破性疗法认证的药物研发过程中。缩短研发时间，加快药物审评程序，使这些药物能更早一点到达患者手中。若该药物后期没有达到期望的疗效，FDA可能会撤销其突破性疗法认证。 加速批准：获得加速批准的药物可通过“替代终点”或“中间终点”来加速药物的批准过程。简单来说，FDA可基于肿瘤得到缩小的证据，而不再基于患者服用该药后的生存期来批准一款抗癌新药；因为如果药物能缩小肿瘤，那么基本可以认定它能延长患者存活时间。 获得加速批准的药物在Ⅱ期临床试验中用替代终点申请上市后，Ⅲ期试验仍在进行，若不符合加速批准要求依然会影响这个新药的“前途”。如用于治疗EGFR exon20ins局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的莫博赛替尼，在2021年9月获得美国FDA加速批准上市，这是基于其在二线治疗中的初步积极结果。 然而，在后续的EXCLAIM-2试验中，莫博赛替尼在一线治疗中的表现并未满足FDA和其他监管机构对于加速批准/附条件批准的确证性研究数据要求。出于市场策略、成本效益以及未来研发方向的考虑，武田制药决定主动撤回其在美国市场的上市。 5、申请上市和后续监督 将新药或生物制品许可申请提交给药监机构，药监机构对临床试验数据、非临床数据和制造质量数据进行审评，审评合格后批准新药上市，并颁发药物许可证。药物上市后，药物监管机构还会持续对该药物进行监督，保证药物符合相应质量标准，这一过程也称为Ⅳ期临床实验。 到这一步，理论上患者已经可以用上新药，但目前多数抗肿瘤新药在欧美上市，想在国内买到还需要一段时间，其次在实际诊疗过程中也面临着新药的价格昂贵等问题。 不过别担心，这两个问题已经在逐步解决，近年来，我国持续加速医保谈判速度，新药从上市到进入医保目录需要的时间已经从平均五年缩短到两年内，有些新药甚至实现了当年上市当年进医保，缓解了患者的经济压力。与此同时，随着国内药物研发实力的进步，很多国产原研药开始崭露头角，相信不久的将来，国内的患者也能“近水楼台”先一步用上新药。 国内未上市新药买不到，要不要高价买？ 抗肿瘤药物在欧美国家属于处方药物，如果没有患者本人去到当地找医生开具处方很难购买到，且在没有保险的情况下去当地医院做检查开具处方是极其昂贵的。此外还要考虑患者的身体能否负担长时间旅途等问题。买到国内暂未上市的新药可谓困难重重，难道就没有其他办法了吗？ 其实想要尽快用上新药还有一个办法，就是通过临床招募进入临床试验组，只要患者符合招募条件，大概率可以在试验中免费用上领先这个时代3-4年的新药、新疗法。参加临床试验不是去当“小白鼠”，国家已经制订了很多法律法规、规范文件来监督管理临床试验，以保证受试者的安全。许多“无药可用”的患者通过加入试验组迎来新的转机。  图片来源：摄图网 治疗过程中无需盲目追求最新的药物 新药的层出不穷昭示着医疗水平的不断进步，无论国内外，大家对更长生存期、更高生命质量的追求未曾停歇。但目前的新药很难做到“药到病除”，很多新药虽然出了资讯报道，距离广泛应用却还需要更多考察，因此在治疗过程中无需盲目追求最新的药物，医生在制订治疗方案时也会综合多种因素进行考量，优先使用更加适合患者、性价比更高的药物，而非新的药贵的药。 8月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击[color=var(--weui-LINK)]《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。  文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
