新型肺癌免疫疫苗问世，疗效堪比PD-1抑制剂
文.月凡
最近这几年的癌症治疗里，免疫检查点抑制剂实在是太火了，尤其是各种国内外的PD-1/L1抑制剂，几乎每隔几天就有个新成果出来，以至于大家现在一听到“免疫治疗”，就直接以为是在说PD-1/L1抑制剂们。
但其实从广义上讲，免疫治疗涵盖的疗法有好几种，比如前几年很火的CAR-T细胞疗法就是免疫治疗大家庭的一员。还有一些免疫治疗关注度并不太高，但也一直在默默地不断进步，很有可能将来就一飞冲天。
在最近的欧洲肺癌大会上，一种名为DCVAC/Luca的树突状细胞疫苗，联合化疗在早期临床试验中治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的表现，就让人眼前一亮：原来靠疫苗也可以实现免疫治疗。那这个疫苗是何方神圣，又为什么能见效呢？
01
疫苗免疫治疗，也是免疫治疗
判断一种疗法是不是免疫治疗，就看一个标准：这种疗法能不能调动人体的免疫系统，激活抗肿瘤免疫应答，从而成功杀伤癌细胞，控制和清除肿瘤。免疫检查点抑制剂虽然炙手可热，但调动人体免疫系统的途径有很多，抑制PD-1/L1或者CTLA-4通路，只是其中的一部分。
所以按照这个标准，在抗击癌症前线战斗了很多年的各种单克隆抗体药物，例如著名的利妥昔单抗（美罗华）、曲妥珠单抗（赫赛汀）等等，其实也符合免疫治疗的定义，因为这些单抗药物杀伤癌细胞，也得背靠着免疫系统这座大山才行。
再有就是以CAR-T为代表的过继性细胞疗法了，治疗时先把患者体内的免疫细胞，例如T细胞、NK细胞分离出来，在体外做完改造和培养之后，再回输到患者体内杀伤肿瘤。一些小分子抑制剂或调节剂药物，能调节免疫系统的状态，也能被算进免疫治疗上去。
说完这些配角，就轮到要介绍的主角——癌症疫苗了。一场新冠肺炎疫情下来，大家应该都学到了不少与疫苗有关的知识，知道疫苗是把细菌、病毒等病原微生物的抗原送进人体，训练一下免疫系统来产生免疫应答，这样等下次病原体再入侵时，人体内就有一套完整的作战机制来对付它了。
癌症疫苗虽然是治疗性疫苗，和预防传染病的预防性疫苗不完全相同，但大道理还是相通的，打进人体的癌症疫苗，会包含癌细胞的抗原特征，这样就能有效地激活免疫应答——面对癌细胞的免疫逃逸机制，免疫系统不是很容易被欺骗吗？现在打完疫苗，免疫细胞就知道谁是敌人了，免疫应答就能更强力、更准确地去杀伤癌细胞，缩小肿瘤。
图1 癌症疫苗的通用原理
大道理虽然相同，但癌症疫苗也有很多不同的研发思路，这次取得成功的DCVAC/Luca就属于树突状细胞疫苗，这类疫苗也是很有特色的。
02
前赴后继，树突状细胞疫苗的征程
在正常的人体免疫系统当中，树突状细胞是功能最强的抗原呈递细胞（APCs），也就是负责把细菌、病毒等病原微生物，或者是癌细胞这种体内异物的抗原特征，传递给T细胞、NK细胞等免疫细胞，召唤它们来消灭敌人，就好像是看到异常情况报了警的热心市民。
打报警电话得说犯罪分子的长相衣着，树突状细胞也得准确呈递癌细胞的特征，才能帮助免疫细胞识别谁是敌人，这种特征一般被叫做肿瘤相关抗原（TAAs），TAAs可以是癌细胞表面异常表达的蛋白、多肽，DNA/RNA、或者癌细胞死亡后的溶解产物，总之是能反映癌细胞特征，训练免疫系统的物质。
可想而知，癌细胞如果能够躲过免疫系统的杀伤，从小小一个细胞长成肿瘤，这过程中人体原有的树突状细胞肯定失职了，因为种种原因没能“报警”，帮免疫系统识别癌细胞。而树突状细胞疫苗，就是直接把搭载着TAAs的树突状细胞注射进人体，从而重新激活免疫系统。
图2 树突状细胞疫苗的作用原理
这样激活的抗肿瘤免疫应答，和免疫检查点抑制剂激活的免疫应答并不一样，因为PD-1/PD-L1、CTLA-4这些免疫检查点一旦被抑制，释放出来的免疫应答不止会针对癌细胞，还可能会对人体的一些正常组织产生影响，这也就是为什么PD-1/L1抑制剂治疗的副作用中，会有比较特殊的“免疫相关不良事件”（irAEs）。
而树突状细胞疫苗搭载的TAAs是特定的，所以是有针对性地激活免疫细胞，产生的免疫应答也是有限度的，理论上既精准又高效，而且不会敌我不分。但从21世纪初开始，形形色色的树突状细胞疫苗在NSCLC中进行过尝试，这些疫苗搭载的TAAs不同、制备方法也有差异，但效果都不怎么理想，场面一度十分尴尬。
DCVAC/Luca的成功，也是从前辈们的失败中吸取了经验教训，在疫苗制备和治疗方案上都有所改进，才敢于挑战NSCLC这个大魔王的。
03
联合化疗效果好，一半患者生存超过2年
DCVAC/Luca最早是由捷克科学家研发的，它的制备过程是先在密闭的容器里以液体作为介质，产生超高压杀死癌细胞，然后把这些死掉的癌细胞，和从健康人体内提取的树突状细胞混匀放置，再经过一定的加工流程，就得到了治疗用的疫苗。
而为了激活更强的免疫应答，DCVAC/Luca在治疗的时候还要拉上化疗一起用，虽然过去认为化疗有血液学毒性，会杀伤体内的免疫细胞，并不利于免疫治疗，但后来的研究发现化疗杀死的癌细胞，产生的残骸、蛋白、多肽这些抗原也有利于激活免疫系统，而且一些不利于免疫细胞发挥功能的免疫抑制细胞，也可能会被化疗干掉。
之前树突状细胞疫苗的失败，很多就是败在了单兵作战上，所以在这次欧洲肺癌大会（ELCC）上，上海交通大学附属胸科医院团队韩宝惠教授团队报告的这项临床II期研究，就是对此前未接受过系统性治疗的初治患者，使用DCVAC/Luca+标准含铂双药化疗的方案。
这项研究总共入组了61名EGFR/ALK驱动基因阴性，组织学类型不是鳞癌的患者，先进行2个周期的诱导化疗，如果患者病情没有进展，才开始注射用患者自己的树突状细胞制备的DCVAC/Luca疫苗，再联合化疗治疗2-4个周期，之后的维持治疗阶段就只用化疗了。
图3 研究设计
研究以患者接受治疗后的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等指标作为疗效终点，最终纳入疗效分析的患者（诱导化疗期间病情没有进展，能够注射疫苗），开始治疗2年后的总生存率为52.57％，中位OS尚未达到，中位PFS为8.0个月，ORR为31.82％。
这是一项临床II期研究，所以没有设置对照组，不过如果把这一系列的疗效指标，跟传统化疗时代的历史数据对比，那DCVAC/Luca疫苗联合化疗明显表现更好。即使是跟PD-1抑制剂联合化疗的一线治疗临床III期研究（以KEYNOTE-189为例）数据对比，那DCVAC/Luca疫苗+化疗方案的疗效也不落下风，当然这种跨试验对比说服力是有限的。
图4 DCVAC/Luca+化疗疗效数据
研究还分析了联合治疗的安全性，最常见的治疗相关不良反应包括便秘、食欲减退、乏力、肝酶两项（ALT/AST）升高、血红蛋白下降、腹部不适、贫血等，但大部分比较轻微，都是可以逆转的，而且主要与化疗有关，研究者没有发现和DCVAC/LuCa相关的不良反应。
图5 研究安全性数据
从这些数据来看，DCVAC/Luca疫苗联合化疗，确实是治疗NSCLC患者的一条新路子，这也是该疫苗在肺癌治疗中第三项取得成功的研究，将来如果能通过临床III期研究的考验，那肺癌免疫治疗的阵营，又要多出一员猛将兄了。
注：本文仅解读最新临床研究数据，并非对治疗方案进行的权威推荐，请遵医嘱用药！
参考文献
.Stevens D, Ingels J, Van Lint S, et al. Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Lung Cancer. Frontiers in Immunology, 2021, 11: 3881.
.Hradilova N, Sadilkova L, Palata O, et al. Generation of dendritic cell-based vaccine using high hydrostatic pressure for non-small cell lung cancer immunotherapy. PLoS One, 2017, 12(2): e0171539.
.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(14): 1505-1517.
.Ling X, Xu J, Zhong R, et al. 101MO Efficacy and safety of DCVAC/LuCa with chemotherapy for patients with stage IV NSCLC: A prospective, open-label, single-arm, phase II study . Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(S4): S752-S753.
希望早日国内上市。
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