EGFR靶点——卡博替尼（XL184）应用策略
本帖最后由 希罗达 于 2020-12-15 16:54 编辑卡博替尼的针对性应用，目前综合至今为止的临床数据与实际病友的使用经验，主要包括MET过表达/14ex跳跃突变/扩增、ROS1融合型、RET融合型、肺腺癌骨转移以及其抗血管生成作用（FGFR1/2/3）五个方面。其中，MET ex14跳突、ROS1融合型和RET融合型均是针对特定靶点起效，前者可以参考我此前发的另一篇帖子http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=91901&fromuid=109564，关于后两种情况中卡博的应用，本文中暂不会涉及。
一、EGFR TKI耐药旁路激活：MET扩增
A.MET扩增属于较为常见的EGFR TKI原发或继发性耐药机制之一，整体而言发生概率在20%左右，其在各种具体情况中（如一代耐药继发、三代耐药继发等等）的发生概率可见我在另一篇MET帖子中所建的表格。扩增即旁路激活，简而言之即是指肿瘤细胞在原有通路的基础上获得新的信号通路从而通过该通路继续增殖（比如肿瘤本是通过通路A进行增殖，而原靶向药可以阻断该通路从而抑制肿瘤增殖，此时出现了另一条增殖的通路B，而原靶向无法阻断该通路B，因而需要另一种靶向药来阻断以抑制肿瘤增殖），也正因为如此，当EGFR相关突变用药期间出现MET扩增时原来所用的靶向药不能停，而是需要在原基础上联用相关MET抑制剂（即原EGFR靶向与新的MET抑制剂各司其职，原靶向药抑制EGFR通路，MET抑制剂抑制新出现的MET通路）；
B. 在我之前的接触中，有相当数量的病友都是未明确MET相关异常前提下盲试MET药物有效，部分是由于经济或穿刺条件导致未做基因检测，部分则是由于基因检测未测出MET阳性（MET相对而言挺难测的，尤其是外周血检测假阴性概率偏高），比如我家当时就是怀疑存在MET干扰的前提下盲试的卡博替尼，且复查有效，至今已近两年。那么，什么情况下可以优先怀疑MET干扰并尝试联合相关抑制剂呢？
1、EGFR TKI短期耐药（一般按6-9个月为界），若同时伴随有肝骨新发转移灶或进展，则出现MET扩增的概率相比会更高；
2、有针对性突变（如T790M等）但靶向疗效欠佳，且基因检测时未见其他干扰突变（该情况就我所知主要出现在EGFR一代TKI耐药后服用三代9291时）；
C. 卡博替尼属于II型MET抑制剂（关于I型和II型抑制剂的区别可见我上述另一篇帖子或论坛其他帖子，这里不赘述），一般针对MET扩增I型-II型-I型贯序是比较建议的用药策略；就卡博替尼的具体用药而言：
1）若是明确有MET扩增，卡博不作为优先用药，一般建议克唑优先，之前的数据显示MET扩增倍数与药物疗效呈正相关，而低倍数前提下卡帕有效概率很低；
2）若是盲试用药，则卡博相对优先，考虑到卡博同样具备V靶点，与EGFR相关性更高些，但存在难以确定究竟是哪个靶点起效的问题；
3）卡博的使用需考虑副作用因素，若有高血压以及血栓病史，且身体状况已经很差，则卡博次选，优先尝试卡帕替尼；
二、EGFR靶点骨转移对卡博替尼的应用
A. 骨转虽不会直接危及生命，但仍需积极治疗，否则会有病理性骨折甚至瘫痪风险。骨转移按其特征分为成骨性、溶骨性（占70%左右）和混合型三种，溶骨型骨转移需着重预防病理性骨折，一般而言骨转移的确诊以CT和MRI为主，骨扫描可做可不做，因其实际上无法确认是否是骨转；我家是在一代特罗凯耐药那会出现的骨转，整体而言骨转移还是相对可控的，可选择的治疗手段如局部放疗、骨水泥、锶89、骨转针和靶向等，其中，骨水泥的使用建议放在放疗之前，以确保它与病灶处充分融合，而锶89原理与放疗类似，过程相对繁琐，一般不优先；
B. 骨转针（常用唑来膦酸、伊班磷酸等磷酸盐类和地诺单抗）本身对骨转移没有积极的治疗作用，但可以抑制骨转移持续进展，并预防病理性骨折等突发情况，因此必要性很高；在原发灶稳定的前提下，出现轻微的骨转一般只需跟上骨转针控制稳定不进展即可，无需其他额外治疗；
C. 卡博替尼可以针对性治疗骨转移，但其中的作用机制一直都不十分明确，至今也未见过针对性的临床，但病友的实际应用当中确实可以证明其疗效（我家同样是经卡博控制住骨转移，目前骨转针也停了很久了）；之前有一项非针对性临床试验暗示其或许与MET扩增有一定的相关性，因骨转进展的程度部分与MET扩增倍数呈正相关，且肝骨转移多伴随有MET扩增，但存在一个问题是，其他MET抑制剂如克唑、卡帕并未见有针对骨转移的疗效（这里区分靶向的整体治疗效果），因此可以推测仍存在其他的作用机制；
D．卡博替尼针对骨转移的应用一般放在二/三线（是有有效概率的，且不算太高）：
1）全身多发骨转移是一个大前提，一般来说单发骨转病灶采取骨转针控制，或若控制不住放疗处理掉病灶即可，无需尝试卡博；
2）多发骨转移前提下，若骨转针控制不住，则个人优先尝试卡博，若无效再考虑局部放疗等后续治疗手段；
三、卡博替尼作为抗血管生成药物（FGFR1/2/3）
A. 抗血管生成药物即V靶点（FGFR1/2/3）药物，常见的如安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、乐伐替尼、阿西替尼、索拉非尼等等均是抗血管生成药物，卡博也是其中一种。抗血管生成顾名思义即抑制肿瘤血管生成、切断其营养来源，它不仅可以导致肿瘤现有的血管系统退化以及抑制新的血管生成，同时也可以正常化蜷曲的血管，使更多药物分子进入肿瘤内部，间接提升疗效，因此一般是用于联合治疗，当然单药使用抗血管生成也可达到控制肿瘤的目的，但维持时间普遍不长，且疗效相比没那么理想；
B. 我个人偏向使用的抗血管生成药物是贝伐珠单抗、卡博替尼、乐伐替尼和阿西替尼四种；安罗替尼作为国产三线广谱药物，与卡博一样可以作为单药使用，但个人会有些看不上它，一是疗效相比欠佳、维持时间普遍不长，二是普遍反映副作用较大；
C. 在EGFR TKI出现耐药、考虑联合抗血管生成药物时（个人观点）：
1）若原发灶稳定，出现新的转移灶或转移灶出现进展、或是影像报告稳定，但肿标持续大幅度上升时，可考虑尝试联合阿西或贝伐（贝伐尤其可针对脑转移灶进展的情况）；
2）若原发灶和转移灶同时进展，就抗血管生成而言考虑联合卡博或阿西，但此种情况更建议尽快再做一次基因检测；
3）若伴随新发骨转或进展，卡博优先；
D. 卡博替尼作为广谱抗血管生成药物，同样可以考虑末线盲试使用，不仅考虑其较强的抗血管生成作用，还考虑其泛癌种和多靶点；此外，有一种说法是按联药的40mg剂量使用时，多为其抗血管生成作用起效，而非MET靶点，这个还未考证过；
E．卡博替尼同样有抗血管生成药物相关的血液副作用，以血压和血栓为主，使用期间需注意监测血压和D-二聚体，必要时需伴随降压和降凝治疗；此外可能体现出较强的心脏毒性和肠胃副作用，可以伴随服用辅酶Q10，备好相关的肠胃药；
以上，具体应用时还需结合具体情况，多方面考虑，因为卡博的使用对后续治疗也会有一定影响（可能激活多种下游通路，使后续的治疗变得更为麻烦），比如我家当时是怀疑存在MET干扰，同时又伴随有骨转且92单药不太能控制住，因此选择联用卡博而不是其他药物，选择一种治疗方案时需全盘考虑，也要考虑到后续的治疗，不过这方面我做得也不好，以此共勉。
阿美替尼可以盲试吗 lwx881 发表于 2020-12-15 17:01
阿美替尼可以盲试吗
看了你之前帖子，盲试不是这么盲试的，明确无egfr相关突变，盲试阿美这是乱来，既浪费时间也浪费钱，换个医生吧，退一步讲即便有突变，阿美也非首选。 我父亲77岁，泰瑞沙160mg，脑膜转和原发控制的稳定，胸膜转又有少量胸水，肺上新增加4.1X1.7cm的肿块，因为这段时间食欲不好，每天吃甲地孕酮，昨天化验D2聚体1.06，纤维蛋白原4.7都偏高，该上贝伐还是卡博？谢谢你了！ mmg 发表于 2020-12-16 06:23
我父亲77岁，泰瑞沙160mg，脑膜转和原发控制的稳定，胸膜转又有少量胸水，肺上新增加4.1X1.7cm的肿块，因为这段时间食欲不好，每天吃甲地孕酮，昨天化验D2聚体1.06，纤维蛋白原4.7都偏高，该上贝伐还是卡博？谢谢你了！
cea也在缓慢上涨 mmg 发表于 2020-12-16 06:23
我父亲77岁，泰瑞沙160mg，脑膜转和原发控制的稳定，胸膜转又有少量胸水，肺上新增加4.1X1.7cm的肿块，因为这段时间食欲不好，每天吃甲地孕酮，昨天化验D2聚体1.06，纤维蛋白原4.7都偏高，该上贝伐还是卡博？谢谢你了！
这二者可以先尝试贝伐联合。 您好，我妈妈是肺腺癌晚期股骨转移，基因检测21突变，至今已经两年了，一直靶向治疗控制，2018年12月至2019年12月，英版易瑞沙一年，2019年12月到2020年12月，孟版9291，每月一次骨转针，伊班的酸钠，目前肺部控制良好，大腿股骨有偶尔疼痛，Cea，从二月份的2.68，陆续增长，12月7号到17.13，CT和上腹部彩超无异常，应该是92要缓慢耐药了，现在也想联卡博，不知道怎么用药，剂量和服用方法，我妈目前这样原发兆稳定，骨转移出有感觉，适合吗？谢谢指教！ 岁月请留步 发表于 2020-12-16 10:24
您好，我妈妈是肺腺癌晚期股骨转移，基因检测21突变，至今已经两年了，一直靶向治疗控制，2018年12月至2019年12月，英版易瑞沙一年，2019年12月到2020年12月，孟版9291，每月一次骨转针，伊班的酸钠，目前肺部控制良好，大腿股骨有偶尔疼痛，Cea，从二月份的2.68，陆续增长，12月7号到17.13，CT和上腹部彩超无异常，应该是92要缓慢耐药了，现在也想联卡博，不知道怎么用药，剂量和服用方法，我妈目前这样原发兆稳定，骨转移出有感觉，适合吗？谢谢指教！
影像报告稳定，骨转处偶有疼痛，cea缓慢上升，可以认为缓慢耐药，但耐药与否还是以影像报告为准；未耐药前提下，提前卡博介入不太可取，这个药相对复杂些、可能影响后续治疗，但贝伐可以联合介入；此外骨转处偶有疼痛也正常，关注下疼痛程度频率，止疼药也可以用，以及也可考虑骨转针耐药之类的情况。 感谢您的回复！ 希罗达 发表于 2020-12-16 09:21
这二者可以先尝试贝伐联合。
非常感谢！