外周 Ｔ 细胞淋巴瘤的诊疗进展
【指示性摘要】外周 Ｔ 细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ － ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＰＴＣＬｓ）是一类相对少见的淋巴细胞恶性增生性疾病，约占非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ － Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ）的 １０％ ～ １５％ 。不同亚型 ＰＴＣＬｓ 预后差异较 大，以蒽环类药物为基础的联合化疗方案是目前的标准治疗；大剂量化疗联合干细胞移植也是部分患者的合理治疗选择。然而，除间变性淋巴瘤激酶阳性（ＡＬＫ ＋ ）间变性大细胞淋巴瘤（ＡＬＣＬ）外，其它类型 ＰＴＣＬｓ 复发 率均较高。近年来，多种新型药物，如普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂等，在ＰＴＣＬｓ 治 疗上显示出良好的疗效和广阔的应用前景。本文，就将近年来 ＰＴＣＬｓ 的诊疗进展作一综述总结。外周 Ｔ 细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ － ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＰＴ-ＣＬｓ）是指起源于成熟 Ｔ 细胞和自然杀伤细胞的一组异质性 较大的淋巴系统恶性肿瘤［１］ ，其各亚型间在生物学特性和分 子特征方面存在较大差异，除皮肤Ｔ 细胞淋巴瘤较惰性外， 其余类型 ＰＴＣＬｓ 均表现为侵袭性［２］ 。ＰＴＣＬｓ 较少见，约占淋 巴系统恶性肿瘤的 １０％ ～ １５％ ［２］ 。因发病率低、缺乏大规模随机临床试验研究，在治疗上 ＰＴＣＬｓ 多参照 Ｂ 细胞非霍奇金 淋巴瘤（Ｂ － ＮＨＬ）的试验数据。但 ＰＴＣＬｓ 对一线治疗反应 较差，患者生存期较短［３］。近年来，随着对各亚型 ＰＴＣＬｓ 生 物学特征的深入研究及大量新型疗法的兴起，这一情况有所 改变。
１ 定义和分类
２０１６年《造血和淋巴组织肿瘤 ＷＨＯ 分类》仍将 ＰＴＣＬｓ 分为四类：结内型、结外型、播散型／白血病型和皮肤型［４］ 。 如前所述，皮肤型 Ｔ 细胞淋巴瘤的临床特征具有较强的惰性，鲜有例外。结内型 ＰＴＣＬｓ 中，ＰＴＣＬｓ 非特指型（ＮＯＳ）最 常见；其次为血管免疫母细胞性 Ｔ 细胞淋巴瘤（ＡＩＴＬ）；根据 间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）是否存在突变，又可分为ＡＬＫ ＋ ＡＬＣＬ 及 ＡＬＫ － ＡＬＣＬ（ＡＬＣＬ 指间变性大细胞淋巴瘤）［５］ 。结 外型 ＰＴＣＬｓ 包含多种类型，由其所累及的组织／器官命名，如 结外ＮＫ／ Ｔ 细胞淋巴瘤（鼻型）、肝脾型 Ｔ 细胞淋巴瘤。白血 病型包括成人 Ｔ 细胞淋巴瘤／白血病（ＡＴＬＬ）、慢性大颗粒淋 巴细胞白血病（ＬＧＬ）、Ｔ － 幼淋巴细胞白血病和侵袭性ＮＫ 细胞白血病等。 ２ 流行病学
ＰＴＣＬｓ的发病存在明显地域及种族差异［６］ 。其发病在 亚洲高于欧美国家，原因为 ＡＴＬＬ 病例的增多及 Ｂ － ＮＨＬ 病 例的相对减少［７］ 。在欧美，ＰＴＣＬ －ＮＯＳ 占全部病例的 ３４％ ； 而在亚洲，ＡＴＬＬ 和 ＮＫ／ Ｔ 细胞淋巴瘤则是最普遍的类型，分 别占全部病例的 ２５％ 和 ２２％ 。 ３ 临床表现和诊断
３８％ 的 ＰＴＣＬｓ 患者仅有结内受累，１３％ 为结外疾病（通 常是皮肤和胃肠道），结内外同时受累者占 ４９％ 。确诊时约一半患者为Ⅳ期，骨髓受累者约占 ２０％ 。１ ／ ３ 的患者伴有 Ｂ 症状，此外嗜酸性粒细胞增多症和皮肤瘙痒也十分常见，也 可出现嗜血细胞综合征［８－ １０］ 。 ＰＴＣＬｓ 通常表达 Ｔ 细胞相关抗原（ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、 ＣＤ７ 和 ＣＤ５２），具有克隆性 Ｔ 细胞受体（ＴＣＲ）基因重排的特征，但这一特征并非总是出现［１１］ 。基因表达谱（ＧＥＰ）有助 于一些亚型的诊断［１２，１３］ 。 ４ＰＴＣＬｓ 的治疗
不同亚型 ＰＴＣＬｓ 的预后各异。根据国际 Ｔ 细胞淋巴瘤 项目（ＩＰＴＣＬ）和英国哥伦比亚癌症研究所（ＢＣＣＡ）的数据显示，ＰＴＣＬ － ＮＯＳ 患者的 ５ 年总生存率（ＯＳ）为 ３２％ ～ ３５％ ，５ 年无失败生存率（ＦＦＳ）为 ２０％ ～ ２９％ ；ＡＩＴＬ 患者的 ５ 年ＯＳ 与 ＰＴＣＬ － ＮＯＳ 患者相似，但其 ５ 年 ＦＦＳ 只有 １３％ ～ １８％ ； ＡＬＣＬ 患者的预后较好，尤其是 ＡＬＫ ＋ 者的 ５ 年 ＯＳ可达 ５８％ ～ ７０％ ，ＦＦＳ 为 ２８％ ～ ６０％ ［１４］ 。本文将主要回顾最常见的 结内型 ＰＴＣＬｓ 的治疗进展。 ４． １ 侵袭性 ＰＴＣＬｓ 的一线治疗
由于发病率低、地域性差别大、各亚型生物学行为及临床表现具有明显异质性、缺乏前瞻性临床试验研究等原因， ＰＴＣＬｓ 临床治疗进展相对缓慢，其方案主要来自于 Ｂ － ＮＨＬ 的治疗数据［１５］ 。含蒽环类药物的化疗方案如ＣＨＯＰ（环磷酰 胺、阿霉素、长春新碱和强的松）或 ＣＨＯＰ 样方案是 ＰＴＣＬｓ 最 常使用的一线方案［１６］ ，完全缓解率（ＣＲ）及 ３ 年 ＯＳ 分别为３９％ 和 ２６％ ，疗效显著差于 Ｂ － ＮＨＬ（６７％ 和 ５０％ ）。国际 ＰＴＣＬｓ 临床和病理回顾计划回顾性分析了 ２２ 个国家 １ １５３ 例 ＰＴＣＬｓ的治疗情况，发现除 ＡＬＫ ＋ ＡＬＣＬ 疗效较好外，含蒽 环类药物的化疗方案对其他类型 ＰＴＣＬｓ 的疗效均较差。因 此，研究人员试图通过提高化疗药物的剂量强度（药物剂量、剂量密集、增加药物组合和改变给药方式）以改善 ＰＴＣＬｓ 的 疗效。马里兰安德森癌症研究中心进行的单中心研究中， １３５ 名 ＰＴＣＬｓ 患者接受 ＣＨＯＰ 或强化方案化疗，包括ＨｙｐｅｒＣ- ＶＡＤ 强化方案（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与 大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷交替）和ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ／ ＥＳＨＡＰ 强化方案（依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷和顺铂），结果 ３ 年 ＯＳ 分别为 ４３％ 和 ４９％ ，强化方案未显示出明显优势。ＧＯＥＬＡＭＳ 研究对比了 ＶＩＰ － ｒＡＢＶＤ（依托泊苷、异环磷酰胺 和顺铂与阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）与 ＣＨＯＰ 交 替使用的治疗方案的疗效，两组２ 年无事件生存时间（ＥＦＳ） 几乎相同（４１％ ｖｓ ４５％ ），中位 ＯＳ 均为 ４２ 个月［１７］ 。德国非 霍奇金淋巴瘤研究组进行的一项针对侵袭性 ＰＴＣＬｓ的研究 中，３００ 例患者随机接受 ＣＨＯＰ － １４ ／ ２１、ＣＨＯＥＰ － １４ ／ ２１ 方案 化疗［１８］ 。结果显示，对于老年患者，增加治疗密度或加入依托泊苷并未提高疗效；但对于年轻患者，ＣＲ 率和 ＥＦＳ 有所提 高；尤其对于年轻、具有良好预后因素的 ＡＬＣＬ 患者，ＣＨＯＥＰ 方案显著提高了 ３ 年 ＥＦＳ（７１％ｖｓ ５０％ ）。 综上所述，ＣＨＯＰ 及 ＣＨＯＰ 样方案可作为低危 ＰＴＣＬｓ 患 者的一线治疗，而对于中高危 ＰＴＣＬｓ 患者，尤其是年轻患者， 增加剂量强度的化疗药物是一种重要的治疗选择。 ４．２ 大剂量化疗（ＨＤＴ）联合造血干细胞移植在 ＰＴＣＬｓ 治 疗中的作用 ４． ２． １ 自体干细胞移植（ＡＳＣＴ）
一项对２１ 项Ⅰ／ Ⅱ期试 验数据的综合分析显示，与历史数据相比，ＨＤＴ／ＡＳＣＴ 疗法 具有明显优势。移植时患者达 ＣＲ、良好的 ＩＰＩ 评分都是影响 患者预后的因素［１９，２０］ 。北欧淋巴瘤研究组进行的Ⅱ期研究 中［２１］ ，１６０ 例初治 ＰＴＣＬｓ 患者（不含 ＡＬＫ ＋ ＡＬＣＬ 患者）接受 剂量密集 ＣＨＯＥＰ 方案诱导化疗，１１５例有效患者后续 ＡＳＣＴ 治疗，结果显示接受 ＡＳＣＴ 治疗者的 ５ 年 ＯＳ 和 ＰＦＳ 分别为 ５１％ 和 ４４％ ，ＡＬＫ － ＡＬＣＬ 患者疗效最好，但与单独接受化疗者比较无明显优势。ＧＥＬ － ＴＡＭＯ 实验组评估了 ３７ 例在 ＣＲ１ 期（第一次完全缓解）就进行 ＡＳＣＴ 的高危 ＰＴＣＬｓ 患者， ５ 年 ＯＳ 和 ＰＦＳ分别为 ８０％ 和 ７９％ 。之后该实验组评估了 ７４ 例在 ＣＲ１ 期进行 ＡＳＣＴ 的高危 ＰＴＣＬｓ 患者，ＡＬＣＬ 患者 ５ 年 ＯＳ 和 ＰＦＳ 分别为８４％ 和 ８０％ ，而非 ＡＬＣＬ 患者仅为 ６１％ 和 ５５％ 。２０１３ 年美国 ＮＣＣＮ 指南推荐 ＡＳＣＴ 作为除 ＡＬＫ ＋ ＡＬＣＬ 外其他组织学亚型ＰＴＣＬｓ 患者 ＣＲ１ 期的首选，ＡＬＫ ＋ ＡＬＣＬ 预后较好，不推荐进行 ＣＲ１ 期移植，但具有高 ＩＰＩ 评分 的患者除外。 ４．２． ２ 异基因移植（ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ）
Ｋａｎａｋｒｙ等对 ４４ 例接 受 ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ 的 ＰＴＣＬｓ 患者进行了回顾性研究。２４ 例患者 采取低强度预处理（ＲＩＣ），２０ 人采取清髓性方案（ＭＡＣ）处理。约 ５０％ 的患者为高风险或难治性 ＰＴＣＬｓ，２５％ 接受移植 时有活动性疾病。研究发现 ２ 年 ＯＳ 和 ＰＦＳ 分别为 ４３％ 和 ４０％ ，ＣＲ１期就进行移植者具有更好的预后趋势，采取 ＲＩＣ 者的治疗相关死亡率低于接受 ＭＡＣ 治疗者［２２］ 。近期，一项 Ⅱ期研究评估了不同年龄组患者接受ＣＨＯＰ － Ｃ 方案预处理 后一线 ＡＳＣＴ 和 ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ 的疗效。结果显示 ＡＳＣＴ／ ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ 仅提高相对年轻患者的 ＤＦＳ［２３］。总之，复发性 ＰＴＣＬｓ 常推荐 ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ 方案，而高风险患者 ＣＲ１ 期也可以选择 ａｌｌｏ － ＨＳＣＴ。 ４． ３ 复发／难治（Ｒ／ Ｒ）ＰＴＣＬｓ 的诊疗及进展
应用传统化学疗法处理Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 结果并不理想。英 国哥伦比亚癌症研究所进行的一项基于人群的登记研究显 示，ＰＴＣＬｓ 患者的中位 ＯＳ 仅为 ５． ５ 个月［２４］ 。苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。其单药治 疗 ＰＴＣＬｓ 的 ＯＲＲ 约为 ５０ ％ ，中位缓解持续时间（ＤＯＲ） 为 ３． ５ 个月［２５］ 。吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物，其单药治疗复发 ＰＴＣＬｓ 的 ＯＲＲ 为 ６０％ ～ ６９％ ［２６］ 。英国的一项Ⅱ 期临床试验显示，含吉西他滨的化疗方案（ＧＥＭ－ Ｐ：吉西他 滨、顺铂、甲基泼尼松）治疗 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 的 ＯＲＲ 为 ６９％ ，ＣＲ 率为 １９％ ，中位随访 １７ 个月，１ 年 ＯＳ 为 ６８％，中位肿瘤进展 时间（ＴＴＰ）为 １２３ 天。由此可见，寻找有效的治疗方案仍然 是 ＰＴＣＬｓ 临床治疗领域需要迫切解决的实际问题。值得庆 幸的是，最近几种新药被获批用于ＰＴＣＬｓ 的治疗；同时还有 一些药物正处于试验阶段，有望在未来应用于临床。 ４．３． １ 普拉曲沙
普拉曲沙是一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂，它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ），还 可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用，阻断胸 腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰ＤＮＡ 的合成，促使肿瘤细胞死亡，达到治疗作用［２７］ 。ＰＲＯ- ＰＥＬ 研究中，１１１ 例 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ患者接受普拉曲沙治疗， ＯＲＲ 达 ２９％ （ＣＲ 为 １１％ ），中位 ＯＳ 和 ＰＦＳ 时间分别为 １４． ５ 和 ３． ５ 个月，主要不良反应为血小板减少（３３％）和黏膜炎 （２１％ ）［２８］ 。２００９ 年普拉曲沙获 ＦＤＡ 批准用于治疗复发或 对其他化疗药物治疗无效的 ＰＴＣＬｓ。 ４． ３． ２ 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白去乙酰化酶抑制 剂（ＨＤＡＣｉ）是以组蛋白乙酰化修饰为作用靶点的新的抗肿瘤药物。研究显示 ＨＤＡＣｉ 可通过诱导细胞分化和凋亡，使细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞的增殖［２９］ 。目前获得 ＦＤＡ 批 准用于治疗 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 的 ＨＤＡＣｉ 包括罗米地辛［３０，３１］ 和贝利 司他。在３ 项罗米地辛单药治疗 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 研究中，ＣＲ 率 为 １５％ ～ ２２％ ，ＯＲＲ 为 ２２％ ～ ３８％ ，其中一项研究的中位 ＯＳ 达 １１．３ 个月。最近一项Ⅰｂ ／ Ⅱ期研究，罗米地辛联合 ＣＨＯＰ 方案治疗３７ 例 ＰＴＣＬｓ 初诊患者，中位 ＰＦＳ 达 ２１． ３ 个 月，３ 年 ＯＳ 达 ７０． ７％ 。罗米地辛最常见的不良反应为疲乏、 血小板减少和胃肠道功能紊乱。在一项开放性、单臂、非随机化研究中，１２９ 例 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 患者接受贝利司他治疗，１２０ 例可评价患者的 ＯＲＲ 为 ２５． ８％ ，ＣＲ 率为 １０％ ，中位 ＤＯＲ 为８． ４ 个月。贝利司他主要不良反应为血液学毒性，包括贫血、 嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症［３２］ 。
西达本胺是我国自主研发的亚型选择性 ＨＤＡＣｉ 的口服 药物。在注册性临床试验中，７９ 例可评价疗效的 Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ患者接受西达本胺治疗，其 ＯＲＲ 为 ２８％ ，ＣＲ 为 １３． ９％ ，ＯＲＲ 优于罗米地辛和贝利司他。该药已在国内上市，也是我国首 个获 ＦＤＡ 批准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。目前已在美国完成Ⅰ期临床试验研究，正在开展Ⅰｂ 期研 究，并在世界多个国家及地区开展临床研究。
４． ３． ３ Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ
Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ 是一种 抗体偶联药物，由抗ＣＤ３０ 单克隆抗体和一种抗微管药物 ＭＭＡＥ 偶联而成，通过选择性地与 ＣＤ３０ 阳性细胞结合、细胞 内化以及释放 ＭＭＡＥ 来诱导细胞凋亡［３３］ 。霍奇金淋巴瘤和ＡＬＣＬ 通常表达 ＣＤ３０ 分子。在一项针对 Ｒ／ Ｒ ＡＬＣＬ（ＡＬＫ ＋ 和 ＡＬＫ － ）患者的多中心的Ⅱ期研究中［３４］，５８ 例患者的 ＯＲＲ 为 ８６％ （ＣＲ 为 ５７％ ），９７％ 的患者出现肿瘤体积变小，中位 ＤＯＲ 为 １２． ３ 个月。在另一项针对非间变性大细胞淋巴瘤的研究中，３５ 例患者中 １３ 例为 ＡＩＴＬ，其 ＯＲＲ 为 ５４％ ，ＣＲ 为 ３８％ ；２２ 例为 ＰＴＣＬ － ＮＯＳ，其 ＯＲＲ 为 ３３％ ，ＣＲ 为１４％ 。有 趣的是，Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ 的疗效似乎与 ＣＤ３０ 的表达无 关，由此推断该药除直接作用于肿瘤细胞外，可能对肿瘤微 环境产生影响。ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ 不良反应多数轻微，包 括恶心、疲乏、胃肠道障碍、皮疹和嗜中性白血球减少症。 ２０１１ 年，ＦＤＡ 批准该药可用于接受系统治疗失败的全身性 ＡＬＣＬ患者。
４． ３． ４ 阿伦单抗 ＣＤ５２ 是一种细胞表面糖蛋白，在包括 Ｔ 细胞、Ｂ 细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿伦单抗为针对 ＣＤ５２ 的单克隆抗体，对 ＣＤ５２ 表达阳性的细胞具有强大的杀伤作 用，可导致 Ｔ 细胞、Ｂ 细胞、单核巨噬细胞的全面缺乏，诱发严重的免疫抑制［３５］ 。在两个针对 ＰＴＣＬｓ 的小规模研究中， 阿伦单抗的 ＯＲＲ 为 ３６％ ，但该药可引发致命性的机会感染， 即便进行预防治疗也难以避免。研究发现减少阿伦单抗的剂量（１０ ｍｇ 每周三次）［３６］ 并缩短治疗时间，可在保证疗效的 前提下显著提高患者的耐受性。因此，阿伦单抗仍是一种很 有潜力的药物，但其最佳治疗剂量及治疗时间有待进一步深入探讨。
４．３． ５ 来那度胺 来那度胺是一种免疫调节药物，同时有 抗血管生成作用，被批准用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常 综合征的治疗［３７］ 。３ 个小规模研究探索了来那度胺在Ｒ／ Ｒ ＰＴＣＬｓ 患者中的疗效，ＯＲＲ 为 ２２％ ～ ３９％ （ＣＲ 为 ８％ ～ ３０％ ）。来那度胺在 ＡＬＣＬ 和 ＡＩＴＬ 的单药有效率为 ３０％～ ４０％ ，且不良反应小，是非常有前景的靶向药物［３８］ 。
５结论
综上，ＰＴＣＬｓ 是异质性强、对常规化疗反应差的一组临 床综合征。增加剂量强度的化疗方案对年轻患者显示出生 存获益，但细胞毒药物提高疗效的空间有限，新型药物（如罗米地辛、普拉曲沙和 Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ 等）的研发是未来 ＰＴＣＬｓ 治疗的希望。
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