代谢综合征与前列腺癌患者发生去势抵抗及骨转移的相关性
摘要】 目的 探讨代谢综合征（MS）与前列腺癌（PCa）患者发生去势抵抗和骨转移的相关性。 方法 回顾性分析 2011 年 1 月至 2015 年 6 月山西医科大学第一医院泌尿外科接受持续性内分泌治疗 的 104 例 PCa 患者的资料，分为 MS 组和非MS 组，结合前列腺磁共振成像（MRI）、骨扫描、前列腺特异 抗原（PSA）、睾酮等指标，随访观察 18 个月。 采用 t 检验比较两组患者到达去势抵抗期和骨转移的发生 情况。 结果 MS 组 35 例，非 MS 组 69 例，两组的年龄、PSA、Gleason 评分、分期、吸烟情况比较，差异均无 统计学意义（均 P＞0.05）；体质量指数（BMI）、空腹血糖、血压、血脂等方面比较，差异均有统计学意义（均 P＜0.05）。 随访期间，MS 组进展为去势抵抗性 PCa（CRPC）16 例，非 MS 组进展为 CRPC18 例，两组 比较差异有统计学意义 （χ2 ＝4.065，P＝0.044）；MS 组发生骨转移 11 例， 非 MS 组发生骨转移11 例，两组比较差异有统计学意义（χ2 ＝4.409，P＝0.036）。 MS 组未进展为 CRPC 患者的生存率与非 MS 组相比，差异有统计学意义（χ2 ＝7.034，P＝0.021）；MS 组无骨转移患者的生存率与非 MS 组相比，差异 有统计学意义（χ2 ＝6.082，P＝0.029）。结论 MS 促进 PCa 发生去势抵抗和骨转移，是 PCa 进展过程中 的高危因素。 对合并 MS 的 PCa 患者要高度重视，规范诊治 MS 相关疾病可能更好地控制 PCa。目前，前列腺癌（PCa）是欧美国家最常见的男性肿瘤，其死亡率在所有肿瘤中居第二位。 在亚洲地区 PCa 的发病率远低于欧美国家，但近年来随着生活方 式等改变，PCa 的发病率已跃居男性恶性肿瘤的第六 位［1- 2］。 流行病学研究表明，代谢综合征（MS）与癌症 尤其是 PCa 密切相关，MS会促进 PCa 的发生［3］。 但 是 MS 是 否 会 促 进 PCa 进 展 为 去 势 抵 抗 性 PCa （CRPC）和发生骨转移，目前国内尚鲜见相关文献报 道。我们通过回顾性分析 104 例行持续性内分泌治疗 的 PCa 患者，探讨 MS 与 PCa 患者进展为 CRPC和发 生骨转移的相关性。
1 资料与方法1.1一般资料 收集我科 2011 年 1 月至 2015 年 6 月收治的 104 例行持续性内分泌治疗的局部进展（无法行根治 手术或放疗）和晚期（包括 N1 和 M1 期）PCa 患者的 临床资料，均经病理明确诊断（前列腺穿刺术或经尿道前列腺电切术）。 排除标准：有急、慢性肝或肾功能 障碍，有 PCa 家族史，同时患有其他恶性肿瘤；行内分 泌治疗 + 放疗或化疗；有除骨转移以外的其他远处器 官转移。 采用 2002 年美国癌症联合会（AJCC）的 TNM 分期标准进行分期。 治疗方案均为比卡鲁胺胶 囊（50 mg，口服，1 次／d）+ 亮丙瑞林针（3.75 mg，皮 下注射，每 4 周 1 次）。
1.2诊断标准
采用 2004 年中华医学会糖尿病分会提出的 MS 诊断标准， 具备以下四项中任意三项或全部的患者 诊断为 MS：（1） 体质量指数 （BMI）≥25 kg／m2 ；（2） 高血压病， 血压≥140／90 mmHg （1 mmHg＝ 0.133 kPa）或已被诊断为高血压；（3）高血糖，空腹 血糖≥6.1 mmol／L 和（或）糖负荷后2 h 血糖≥ 7.8 mmol／L；（4）血脂紊乱，空腹三酰甘油（TG）≥ 1.7 mmol／L 和（或） 空腹血高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）＜0.9 mmol／L（男）或＜1.0 mmol／L（女）。 CRPC 诊断，同时满足以下三个条件：（1）持续 雄激素剥夺治疗（ADT）后病情仍进展；（2）血清睾 酮水平达去势水平（＜500 mg／L 或1.7 nmol／L）； （3）间隔一周，连续 3 次前列腺特异抗原（PSA）上 升，较最低值升高 50 %以上。骨转移判定以骨扫描和 磁共振成像（MRI）等影像学诊断结果为准。
1.3随访
随访内容包括患者是否进展为 CRPC 及发生的时间、是否发生骨转移及发生的时间。 满足以下一个 条件则结束随访：
（1） 两个目标事件都已发生；（2） 患者死亡；（3）随访观察满 18 个月。
1.4统计学方法
采用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计数资料 的比较采用 χ2 检验；计量资料符合正态分布，以均 数±标准差（x±s） 表示， 组间比较采用 t 检验；用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线， 组间生存率的比较采 用 Log-rank 检验。以 P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况比较104 例 PCa 患者中合并 MS（MS 组）35 例，不合 并 MS （非 MS 组）69 例。 两组患者的年龄、PSA、 Gleason 评分、肿瘤分期、骨转移、吸烟情况比较，差异 均无统计学意义（均 P＞0.05）；两组 BMI、血压、空腹 血糖、血脂方面比较，差异均有统计学意义（均 P＜ 0.05）（表 1）。 2.2 两组进展为 CRPC 和发生骨转移情况比较 MS 组进展为 CRPC 16 例，非 MS 组进展为 CRPC 18 例 ， 两组差异有统计学意义 （χ2＝4.065，P＝ 0.044）；MS 组新发生骨转移11 例， 非 MS 组新发生 骨转移 11 例，两组差异有统计学意义（χ2 ＝4.409， P＝0.036）。 2.3 两组生存情况比较 MS 组未进展为 CRPC 患者的无进展生存率与非 MS 组相比， 差异有统计学意义 （χ2 ＝7.034，P＝ 0.021）；MS 组无骨转移患者的生存率与非 MS 组相 比， 差异有统计学意义 （χ2 ＝6.082，P＝0.029）（图 1、2）。
3讨论
MS是以糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常为共同 病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群， 近年来其发病率逐年升高，而 代谢相关因素（肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压等） 已成为当前威胁人类健康的公共卫生问题之一［4］。流 行病学调查显示，MS 及其相关因素与多种恶性肿瘤 的发生、发展密切相关，如 PCa、肝癌、直肠癌等［5-7］。
回顾性研究发现 MS 可以促进 PCa 的发生，且合 并 MS 的PCa 患者行内分泌治疗后，PSA 复发的中位 时间为 16 个月，总生存期为 36.5 个月， 而单纯 PCa 患者 PSA 复发的中位时间为 36 个月， 总生存期为 46.7 个月［8］。Flanagan 等［9］研究发现合并 MS 的 PCa 患者与单纯 PCa 患者相比，达到去势抵抗期的时间更 短。 Karantanos 等［10］发现合并 MS 的 PCa 患者骨转移 发生率为64 %，而单纯 PCa 患者为 47 %。 本研究发现 MS 组与非 MS 组相比， 进展为 CRPC 与发生骨转 移的患者增多。本研究结果与国外学者的研究结果相 似，表明 MS 对 PCa 进展的影响不因人种而异。
MS 组 CRPC 和骨转移的患者都较非 MS 组多， 且通过生存曲线分析发现 MS 组未进展到 CRPC 和 无骨转移患者的生存时间均较非 MS 组短， 提示 MS 是 PCa 进展的一个危险因素，可能与血清睾酮、白细胞介素 6（IL-6）及瘦素水平有关。 睾酮水平降低与 MS 发展有关，Karantanos 等［10］推测持续低水平的睾 酮会导致 PCa 雄激素的依赖降低，进而导致雄激素非依赖性 PCa 的形成，进一步发展为 CRPC，这可能是 导致 ADT 最终失败的原因之一。IL-6 水平也与 MS 有 关，研究发现 MS 患者体内IL-6 水平升高，而 IL-6 有 促进 PCa 进展、转移、缩短生存时间等影响［11-12］。 另 外，瘦素水平也与 MS 有关，体外实验发现瘦素能促 进新生血管生成及细胞增殖，并且能刺激雄激素非依赖性 PCa 细胞的形成［8］。
此外，糖尿病、肥胖和高血压等 MS 相关因素在PCa进展中起到重要作用。 体内高浓度的血糖给肿瘤 细胞提供了一个高能量的环境，更有利于肿瘤细胞的 增殖和转移［13-14］。 Karantanos 等［10］研究发现糖尿病是 PCa 对ADT 治疗不敏感的一个预测指标， 而且糖化 血红蛋白浓度高的患者进展到 CRPC 的时间短，无进展生存时间短。 肥胖是 PCa 进展的一个独立危险因 素，合并肥胖的 PCa患者，行前列腺根治术后生化复 发的风险是体质量正常患者的 1.6 倍［15］。 Gong 等［16］对 752 例 PCa 患者随访观察发现， 合并肥胖的 PCa 患者相对体质量正常患者， 特异性死亡率高 2.6 倍， 进展转移的风险高 3.6 倍。 Catalán 等［17］研究表明肥胖者随着脂肪组织的增多，会引发局部缺氧，而这种 微环境的改变有利于分泌促炎性细胞因子，从而促进 肿瘤转移，而且过多的脂肪组织会为肿瘤细胞的转移 提供充足的能量。研究发现血压升高的男性患癌风险升高，高血压能促进 PCa 的发生、发展［18-20］。 Flanagan 等［9］研究发现合并高血压的 PCa 患者 PSA 倍增时间 较单纯PCa 患者短，总生存率低。血压与 PCa 发生、发 展的关系可能是：高血压患者体内促血管生成因子与缺氧诱导因子表达水平上调（如缺氧诱导因子-1α）， 可激活多种靶基因的转录， 使肿瘤细胞适应缺氧环 境，促进肿瘤的发生和进展［21］。 目前关于血脂紊乱与 PCa 相关性的研究较少，虽然有研究发现降低胆固醇的药物可以抑制 PCa 细胞增殖，促进凋亡，高密度脂 蛋白水平降低可促进PCa 的进展［17，22］，但机制仍不明 确，有待进一步研究。
本研究是对以骨转移为主的远处转移进行观察， 因为淋巴结转移尤其是微小淋巴结转移，在没有进行活组织检查的情况下， 通过单纯影像学检查很难确 诊。本研究同时排除除骨转移外其他远处器官转移患 者，是考虑这部分患者病情进展迅速，生存时间短，可 能出现多器官衰竭，影响因素较多，不能准确分析。
CRPC 是经 ADT 后疾病仍进展的 PCa， 除化疗 外，目前对于 CRPC 缺乏有效的治疗办法。 对于怎样提高 ADT 的效果，延缓 CRPC 的发生，是 PCa 治疗过 程中的难题。 本研究发现 MS 是促进 PCa 进展为 CRPC 的一个重要因素，降低了内分泌治疗对 PCa 的 疗效。目前我国 PCa 患者中需要内分泌治疗的晚期患 者占多数，而且合并 MS 等相关疾病的患者越来越 多，所以本课题组认为，对于合并 MS的 PCa 患者，临 床医生不仅要治疗 PCa，也要高度关注 MS 相关因素 的规范化治疗， 这样才可能延缓患者 CRPC 的发生，提高治疗效果。
本研究的不足之处： （1） 本研究为回顾性研究，纳入样本有限且随访时间较短；（2）研究中未将可能 影响 PCa 进展的治疗糖尿病、 高血压病的药物排除； （3） 本研究以 BMI 作为肥胖的诊断标准之一，而 BMI 不能有效显示体内脂肪的分布。总之，MS 是 PCa 进展的一个危险因素， 但其机制仍有许多不明之处，需要前瞻性、多中心的研究进一步明确，进而寻找相 关干预措施来提高综合治疗效果。
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