PD-1／PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展
[摘要] 胃癌是当今严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，在中国多数胃癌患者在诊断时已接近晚期。虽然联合化疗仍为晚期 胃癌的标准治疗方案，但其疗效未见显著改善。PD-l(pIo盱瑚med death 1)／PD-L1(pmgmmmed death lig锄d 1)免疫靶点治疗，阻断了肿瘤细胞逃离免疫机制，同时使T细胞活化增强，最终达到免疫杀伤肿瘤细胞的目的。截至目前，免疫检查点抑制剂在上消化道恶性肿瘤的临床研究中取得较好的结果，预示着PD．1／PD．Ll抑制剂可能成为继标准化疗之后新一代治疗晚期胃癌的方案。目前已有研究表明，PD一1抑制剂Nivolumab及Pembmlizumab能客观缓解一些实体瘤，且这2个抑制剂已获美国FDA批准分别用于晚期鳞状非小 细胞肺癌及不可切除／转移的黑色素瘤等肿瘤的临床治疗。多项PD．1／PD-L1抑制剂单药／联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究正在进 行，其中多数研究的总生存期及客观生存率等结论令人鼓舞。本文对免疫治疗中的PD一1／PD—L1通路抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展进行综述。胃癌是全球第五大常见肿瘤，亦是全球范围内第3位导致 癌症相关死亡的肿瘤…。不同地区饮食习惯、食物储存、新鲜食 材不同以及幽门螺旋杆菌的传播导致胃癌流行学病学具有地域性。虽然全球范围内的胃癌发病率及死亡率有逐年下降趋势旧。，但在中国每年的新发病例数仍排在全球第1位。
现阶段以氟尿嘧啶联合铂类±表柔比星／多西他赛已成为晚期胃癌的一线化疗方案口o。在Her-2高表达的胃及胃食管结 合部腺癌中，TOGA研究显示曲妥珠单抗(tr髂tuzumab)联合化疗的中位总生存期(mediaIl overall s11n，ival，mos)为13．8个月‘4 J， 显著优于单纯化疗组，开启了晚期胃癌靶向治疗新时代；随后的抗血管生成靶向药物阿帕替尼¨1(apaninib)及REGARD研究中 的表皮生长因子受体一2雷莫卢单抗。
61(Ramucimmab)也是目前 已应用于临床晚期胃癌的分子靶向药物。
虽然晚期胃癌一线治疗的研究结果显示总生存期(overallsuⅣival，OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右∞J。与 此同时，靶向治疗已经在肺癌、肾癌、头颈部癌等肿瘤治疗中表 现出较好的临床结果。这或为改善晚期胃癌患者的预后带来希望。其中PD．1／PD．L1(程序性细胞死亡蛋白l及其配体)可通过抑制T细胞的活化，传递负性信号，导致肿瘤的免疫耐受，而 阻断这_过程，使T细胞活化并杀伤肿瘤细胞成为目前研究的 热点o 7 J。本文就PD．1及PD．Ll抑制剂在晚期胃癌治疗中的临 床研究进展现状作一综述。
1 PD-1／PD-L1抑制剂介导的抗肿瘤效应 肿瘤生长微环境的形成，不仅依赖其自身分泌的一些细胞因子，还能够通过某些信号通路，逃避免疫监视及调控，从而使 机体对肿瘤细胞的免疫耐受，进而导致肿瘤的快速进展¨。。 PD一1是一种免疫抑制分子，它与配体PD—L1及PD—L2互相作 用，可导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监控”j。PD．L1属于B7-H1分子家族，表达于正常的T 细胞、B细胞、DC细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞、活化的血 管内皮细胞¨0|。在许多人类肿瘤细胞表面，如肺癌、恶性黑色 素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾细胞癌等中也能够检测 到PD．L1的表达，同时研究发现癌组织较正常组织中的PD—Ll 表达水平明显上调¨1|。阻断这一通路，增加T细胞的活化，以 杀伤肿瘤细胞成为新的免疫治疗方向。鉴于各项药物临床研究 的出色结果，美国FDA就已批准PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo)用于不可切除或转移性，且对其他治疗药物反应不佳 的恶性黑色素m1及转移性鳞状非小细胞肺癌的治疗
2 胃／胃食管结合部癌的相关临床研究 随着现阶段对胃癌生物分子、异质性、表观遗传学等的深入研究，以胃癌分子亚型、免疫调控靶点为导向，明确可获益人群 的胃癌患者特征类型成为针对PD-1／PD-Ll通路抑制剂研究的 热点¨引。目前以免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌的研究包括 CTLA．4抑制剂Tremelimumab、Ipilimumb；PD一1通路抑制剂 Nivolumab、Pembmlizumab；PD—L1通路抑制剂Atez01izumab、 Avelumab等㈣。
2．1 PD一1通路抑制剂 Muro等。
191关于Pembmlizumab (MK．3475)针对PD．L1阳性的Ib期临床试验KEYN0rI'E旬12，共 筛选了162例晚期胃癌患者，其中65例(40％)是PD—Ll阳性表 达，最后共有39例(24％)入组该研究，使用22C3抗体(Merk)进行免疫组化以评估样本中PD—L1表达，并定义间质内或有≥1％ 的肿瘤细胞染色为阳性。首要研究终点为独立中心评估的客观缓解率(0RR，0bjective response rate)。剂量方案为10 m∥kg， 每2周重复，直至24个月、达到完全缓解、疾病进展或毒性不能耐受。2015年ASC0的报道最后确认PelIlbmlizumab的客观缓 解率为22．2％(95％cI：10．1—39．2)，中位无进展生存时间 (mediaIl progression-free sun，ival，rnPFS)为1．9个月(95％CI：1．8～ 3．5)。6个月的无进展生存(PFS)率为26％，总生存(0s)率为 66％，中位总生存期11．4个月。最常见的治疗相关的不良反应 是甲状腺功能减退和乏力，三级以上不良反应包括低氧血症、神 经病变和肺炎，没有患者因免疫相关不良反应而停止治疗。该研究还发现PD．Ll在免疫及肿瘤细胞的表达结果可为更多的人 群获得受益。由此，Pembmlizumab在PD．Ll阳性的晚期胃癌患者中可控的不良反应及较好的抗肿瘤效果更加支持进一步的 研究。
2016年ASCO年会上报道的KEYN01_'E旬59试验Ⅲ1是关于 Pembrolizumab联合顺铂+5-Fu／Cape一线治疗晚期胃及胃食管 结合部癌的Ⅱ期队列研究。入组患者为Her．．2阴性、初治的晚期胃及胃食管结合部癌患者，Ps评分在0～1分。剂量方案为 Pembm 200 mg+顺铂80 mg／m2+5．Fu 800 mg／m2或卡培他滨 1000mg／m2，每3周重复，完成6个周期后再继续以Pembm+5．Fu／Cape维持2年，截至2015年10月9日的结果来看，在入组 的18例患者中，中位随访期为5．5个月(95％CI：4．O一7．3)，所 有级别的不良反应占17例(94％)，3—4级的不良反应12例 (67％)，Pembrolizumab导致的不良反应包括腹泻、味觉障碍、甲 亢及恶心，有效性相关的结论尚未公布。就目前的研究结果，支 持Pembmlizumab联合顺铂+5-Fu／Cape在一线晚期胃癌治疗中 的应用。
2016年ASC0一GI上提出的Cheekmate．032研究旧“，是一项 L／Ⅱ期、随机、开放的实体瘤队列研究，该试验以研究Nivolumab 单药或联合Ipilimumab治疗乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱 癌的疗效和安全性为目标。其中关于Nivolumab单药治疗局部 晚期或转移性胃、食管／胃食管结合部腺癌患者有效性和安全性 的报道中，不论PD．Ll表达情况，分为3个剂量组，N3：Nivo 3 mg／kg Q2w；Nl+13：Nivo 1 mg／kg+Ipi3 mg／kg Q3w 4个周期； N3+11：Nivo 3mg／kg+Ipil mg／kgQ3w4个周期。在入组的共 160例患者中，接受N3为59例、Nl+13为49例、N3+Il为52 例，治疗直到疾病进展(PD，pmgressiondisease)或出现不可接受 的不良反应。主要终点是客观缓解率(0RR)，次要终点为安全 性、无进展生存期(PFS)、总生存期(0S)及生物标志物的状态 等。结果发现，基线数据表明大部分患者既往接受过≥2种治疗 方案。154例可评估的患者中，单药组59例患者的0RR为14％ (8／59)，中位OS为5．0个月(95％CI：3．4一12．4)；12个月0S 率为36％(95％CI：21～51)；药物缓解的中位时间为1．6个月 (95％CI：1．2～4．0)，持续药物缓解中位时间为7．1个月(95％ CI：0—13．2)。70％(N3)、84％(N1+13)和75％(N3+11)的患 者发生了药物相关不良事件(DREAs)，包括肺炎、疲劳、腹泻、呕 吐、甲状腺功能减退、肝酶水平升高。出现3—4级不良反应事件有17％(N3)、45％(N1+13)和27％(N3+11)的患者，5％(N3)、22％(Nl+13)和12％(N3+11)的患者由于治疗毒性停止治疗。未发生治疗相关死亡。结论提示，Nivolumab单药治疗的 耐受性良好，在既往接受治疗的晚期／转移性的胃、食管及胃食管结合部癌患者中均表现出较好的抗肿瘤活性。肿瘤PD-L1的 表达情况与最终0RR获益存在相关性。
2．2 PD．Ll通路抑制剂 2016年AsCO公布的Avelumab 针对胃癌及胃食管结合部癌的的Ib期临床试验m J，截止到2015 年10月23日，人组的15l例患者中，62例在二线治疗组，89例 在一线维持治疗组，PD．Ll表达阳性有74例，(22／62在二线治 疗组，52／89在一线维持治疗组)。2组Avelumab的剂量方案都 是lO mg／kg，2周一次，中位随访期为49w(95％cI：9—84)，治疗 相关的不良反应发生89例(58．9％)，常见的不良反应包括输液 相关反应、乏力、恶心、转氨酶升高和呕吐，有l例治疗相关的死亡患者(肝衰竭／自身免疫性肝炎)。在二线治疗组，6／62 (9．7％)均为部分缓解(PR．panialresponse)，疾病控制率为 29．0％，中位PFs为6．0周(95％CI：5．7～6．4)；一线维持治疗组 8／89(9．0％)中有2例为CR(completeresponse)，6例为PR，疾 病控制率分别为57．3％，中位PFS为12．0 w(95％cI：9．9— 17．6)。最终，在二线治疗组，PD．L1阳性表达的11例患者的 ORR为18．2％(95％cI：2．3～51．8)，PD—L1阴性表达的11例患 者的ORR为9．1％(95％CI：0．2—41．3)；而在一线维持治疗组 中，PD．L1阳性表达的20例患者的0RR达10．O％(95％CI： 1．2—31．7)，PD．Ll阴性表达的32例患者的0RR为3．1％(95％ CI：O．1—16．2)。在Avelumab单药治疗的安全性可接受，并且在 2组的有效性方面均值得期待，继而在胃癌方面以Avelumab治 疗的Ⅲ期随机试验也即将展开。
3结语和展望 晚期胃癌的标准化疗方案仍未达到令人满意的生存获益， 而根据肿瘤血管生成、表观遗传、生物调节、信号传导及免疫调节的靶向治疗也正在积极探索中。目前，诸PD．1／PD．Ll抑制剂 在晚期胃癌的临床研究表明，PD．1抑制剂Pembrolizumab对于 PD．L1阳性表达的患者的客观缓解率可达22．2％，相较于PD． Ll抑制剂Avelumab在PD—L1阳性表达的一线及二线治疗中仅有10％及18．2％的客观缓解率而言，体现出更好的疗效，而 NivoIumab单药治疗的客观缓解率为14％，更多相关基线数据 及该二药头对头对比的临床试验结果的公布或可进一步比较出差别；同期而言，这类药物在现阶段的研究中表现出可 耐受的不良反应，表明各种药物在疗效性方面更有待进一步 研究。
癌症基因组谱(TcGA)团队在2014年曾提出最新胃癌肿瘤 亚型分类方法，依据胃癌分子特征将胃癌分为EB病毒阳性肿瘤、微卫星不稳定型、基因组稳定肿瘤、染色体不稳定肿瘤，其中 EB病毒阳性胃癌明确证实存在PD-L1和PD-L2高表达怛3|。因此，相对应各种治疗靶点高表达或敏感的肿瘤亚群，以及靶点高 表达与肿瘤的预后及疗效的相关性也更值得积极的研究和确 证。针对肿瘤生长微环境的调控，如何以多种手段综合治疗亦或可为晚期胃癌患者带来更多希望。
父亲肺腺癌，现在转移到胃了，是不是可以尝试这个？
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