原发性肝脏恶性黑色素瘤的诊治进展
本帖最后由 虎光着 于 2018-8-2 17:38 编辑【摘要】 恶性黑色素瘤是由皮肤等器官黑色素细胞产生的肿瘤，该病多见于中老年人，其常见 发生部位为皮肤、眼部、肛周等，少数可发生于鼻腔、鼻窦、口腔、喉部、脑脊膜、胆囊、消化道、骨、肺、肾上腺等，原发于肝脏的恶性黑色素瘤临床极为罕见。 原发性黑色素瘤主要临床表现为肝大、黄疸、消 瘦、肝区叩击痛等，表现特异性不强，其诊断需借助于病理学及免疫组织化学染色支持，并结合临床排除其他部位恶性黑色素瘤生长可能。 在治疗方面，目前国内外肝脏原发性恶性黑色素瘤无特效的治 疗方法。 对于单发或肿瘤体积相对较小的个体可考虑积极手术治疗，多发及体积较大者可行放射及化学治疗、免疫调节治疗。 但一般情况下，原发性黑色素瘤预后相对较差。 【关键词】 肝； 恶性黑色素瘤； 诊治进展
Advances in the diagnosis and treatment ofprimary malignant melanoma of the liver Li Zhihui 1，2 ， Yun Xiaojing 2 ， Yang Maowu 2 畅 1 Binzhou Medical College Postgraduate Students， Binzhou 256603， China； 2 Department of Gastroenterology， LiaochengCity Second People′s Hospital of Shandong Province，Liaocheng 252600，China Corresponding author：Li Zhihui，Email：lizhihui1228＠sina．com
目前国内外尚无肝脏原发性恶性黑色素瘤的流 行病学资料，现有的资料均为个案报道，由此可以看 出该病为临床极为罕见疾病。 原发性肝脏恶性黑色素瘤临床表现以肝区不适及消化道症状为主，明确 诊断需有病理学结果，同时需结合临床。 治疗方法 包括手术、放射治疗、化学治疗及免疫调节治疗，但 预后较差。 本文旨在通过总结原发性肝脏恶性黑色素瘤的发病特点、临床表现、诊断、治疗、预后等，以 达到进一步提高对该病认识的目的。
一、 发病情况及机制 １．发病情况：恶性黑色素瘤多见于中老年人， 其常见发生部位为皮肤、眼部、肛周等，少数可发生 于鼻腔、鼻窦、口腔、喉部、脑脊膜、胆囊、消化道、骨、肺、肾上腺等。 黑色素细胞是由胚胎时期的神经嵴 进化发育而来，神经嵴细胞在胚胎发育过程中可到 处迁移及定居，其衍生物可涉及内、中、外三个胚层， 故体内各组织均有发生原发性恶性黑色素瘤的可能性，由此可得出推论：肝脏是可以出现原发性恶黑 的。 但从目前全球报道来看，该病确实罕见，因此目 前国内外尚无肝脏原发性恶性黑色素瘤的流行病学 资料，通过以“原发性肝脏恶性黑色素瘤”为检索词 进行文献检索，我国有记载以来共检索到相关文献共计 １５ 例。 通过 ＰｕｂＭｅｄ 检索国外资料，共检索 ７ 例，且均为 ２０ 世纪 ７０ 年代以前资料，此后至今的 ４０ 年再无该病报道。 ２．发病机制：研究表明，表皮黑色素细胞和皮 肤痣细胞是恶性黑色素瘤的起源部位，这两类细胞 均是由神经嵴发育而来的［１］ 。其发生恶变的病因 可能为种族、遗传、创伤、刺激、病毒、日光、 免疫等［２］ 。 关于黏膜恶性黑色素瘤发生的具体机制，目 前尚不清楚。 多数学者认为，对于未暴露在日光下的部位发生的恶性黑色素瘤，可能是由于日光作用 使得暴露部位如皮肤或黏膜释放一种物质，这种物 质可以进入血液循环，日光循环因子再作用于人体 非暴露区皮肤或黏膜的黑色素母细胞所致［３-４］ 。 还 有学者认为，可能在损伤因素（如放射线和局部细 胞所产生的生长因子）作用下，其黑色素细胞增生， 进而发展为恶性黑色素瘤［５-６］ 。 关于食管恶性黑色 素瘤的起源，一些学者认为其起源于胚胎时期移位 的黑色素细胞［７-８］ ，其中，消化道黏膜存在黑色素细 胞可以支持上述观点，主要部位是直肠，并且已通过 免疫组织化学染色得到证实［９］ 。而关于实质性脏 器发生的恶性黑色素瘤，其起源和发病机制尚不 清楚。 目前全球对该病报道极为有限，且多为个案报 道，对其确切发病机制尚无法阐明。 黑色素细胞起 源于胚胎时期的神经嵴，神经嵴细胞在胚胎发育过程中可到处迁延定居，其衍生物遍布外、中、内三胚 层。 从理论上来讲，机体各组织器官均有发生恶性 黑色素瘤可能。 恶性黑色素瘤细胞形态多种多样， 具有多形性的特点，如上皮样、梭形或怪异形，核仁常常较大，且常有粗大的嗜酸性核仁，核分裂象多 见，细胞质较为丰富，对于典型的黑色素细胞胞质内 含有明显的黑色素颗粒。 有学者认为 ＣＸＣＬ-８ 在恶 性黑色素瘤发生发展过程中起了决定性作用，ＣＸ- ＣＬ-８ 可以加速肿瘤细胞血管的生成和细胞的增殖， 而 ＣＸＣＬ-８ 受体 ＣＸＣＲ１和 ＣＸＣＲ２ 通过调节 ＣＸＣＬ- ８ 的分泌而介导了恶性黑色素瘤细胞的浸润和转移 过程［１２］ 。
二、 临床特点 恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，预后差，早期易发生转移，转移率较高，２０％的病例可发生转 移［１０］ 。 临床上，恶性黑色素瘤多见于 ３０ 岁以上成 人，好发于皮肤、眼、外阴、直肠、肛门、生殖道、消化道、副鼻窦、腮腺等，但罕见原发于肝脏的恶性黑色 素瘤［１１］ 。 原发于肝脏的恶性黑色素瘤目前全世界 亦较为罕见，搜索相关文献，我国共计报道 １５ 例，发 病年龄由２７ ～６４ 岁不等，其中以男性偏多。 其临床 表现特异性不强，有纳差、恶心、消瘦、乏力、肝区疼 痛等，个别患者无明显症状体征，为体检发现。 查体 可触及右肋下肿块。肿块多见于肝右叶，直径 １畅８ ～ １６ ｃｍ（平均 ８畅８ ｃｍ）。 复习相关文献报道，发现多 发生于肝右叶。 通过分析国内的病例我们发现，该 病的临床表现及体征均无特异性，单纯依靠临床该病无法确诊该病，但我们应该想到该病的可能。
三、 诊断 由于恶性黑色素瘤临床表现特异性不强，其诊 断需结合影像学（包括超声、ＣＴ、ＭＲＩ 等）、病理组织 学及免疫组化综合分析。 １．影像学方面：肝脏恶性黑色素瘤的超声和ＣＴ 检查多表现为肝脏增大，肝内单发、多发占位病 变或弥漫性、结节性改变，占位性病变可为实性、囊 性、囊实性改变，但上述改变无明显特异性，与其他 肝脏恶性肿瘤无法区分，超声亦如此，所以，超声、ＣＴ 对该病诊断及鉴别诊断帮助不大。 Ｆｕｒｕｔａ 等［１３］ 认为，ＭＲＩ 是诊断恶性黑色素瘤的最佳影像检查方 法。 这是由于黑色素能分泌出一种较稳定的游离根，这种游离根具有顺磁性，能使 Ｔ１ 加权呈高信号、 Ｔ２ 加权呈低信号，因此，ＭＲＩ 是诊断恶性黑色素瘤 的最佳影像检查方法。 ２．病理学方面：肝脏恶性黑色素瘤病理学特点与其他部位如皮肤、眼部等恶黑病理学特点基本一 致。 其细胞学形态及组织学类型具有多样性。 在光 镜下观察细胞排列结构及形态，其特点多种多样，黑 色素数量多少不等。其组织学特点主要表现为：肿 瘤细胞呈条索样或巢状，瘤细胞形态多种多样，如多 角形、圆形、卵圆形，胞质丰富，细胞核大，核仁较为 明显，呈嗜酸性，核分裂象多见，细胞内可有黑色素颗粒，由于切片及取材等因素部分细胞内可能没有 黑色素颗粒，这是导致诊断困难的原因之一。 故行 病理学送检时，取材是相当重要的。 肿瘤细胞强表 达 ＨＭＢ４５、Ｓ-１００、Ｖｉｍｅｎｔｉｎ 和 Ｍｅｌａｎｏｍａ-ｐａｎ。 ３．诊断标准：对于肝脏恶性黑色素瘤目前国际 间无明确及统一的诊断标准，亦无相关指南共识意 见可供参考。 张禹等［１４］ 复习相关文献后提出以下诊断标准包括三个必要指标：（１）组织病理学支持； （２）无其他部位黑素瘤证据；（３）无不明类型的皮肤 病变以及眼部手术史。 三个次要条件：（１）单发病 变；（２）多发病变，且在这些多发病变中至少有一个 病变直径大于 ５ ｃｍ；（３）如患者死亡，行尸体解剖检 查，进一步排除隐匿性原发灶。 如具备以上三个必 要条件 ＋一个次要条件基本可以支持诊断。 而我们认为上述标准有待商榷，认为只要具备 以下三条基本可支持诊断：（１）组织病理学 ＋免疫组 化支持；（２）经过仔细及询问病史及体格检查、辅助检 查等方式未发现除肝脏外其他病变发生部位；（３）既 往有皮肤黑色素病变及眼部病变等相关手术史。 本文统计病例中，其中手术确诊 ８ 例，单纯病理 确诊 ７ 例，病理 ＋免疫组化确诊 ８ 例。 我们确诊的 一例患者通过初步的病史采集、询问病史，并结合影像学检查，开始考虑肝癌可能性较大，但检测甲胎蛋 白正常，这与肝癌诊断不符，行肝穿刺并取病理活检 示穿刺条布满黑色斑点，考虑恶性黑色素瘤，并行免 疫组化进一步确诊，免疫组化结果显示肿瘤细胞强表达 Ｓ-１００、ＨＭＢ４５、Ｈｅｐ-１，从而确诊。 对患者进行详细的体格检查，胃镜、肠镜、ＣＴ 等检查，未发现皮 肤、眼部、消化道及其他部位有病变。 故基本符合原 发性恶性黑色素瘤诊断。 因诊断原发性恶性黑色素瘤无统一诊断标准，回顾分析我国 １５ 例病例资料，如按照上述标准诊断 则基本符合。 但这 １５ 例病例均未进行尸检，虽然常 规检查未发现其他部位黑色素瘤病灶证据，但也不 能绝对排除转移性的可能，笔者认为原因如下：（１）有些病灶生长部位较为隐匿，病灶较小，通过查体及 相关检查难以发现；（２）有些病灶由于各种器械、设 备或人为因素而未能发现；（３）病变可能为转移性， 但因患者一般体质较差，无法耐受进一步的相关检查；（４）约有 １０％ ～２０％的恶性黑色素瘤甚至在出 现转移灶并确诊后，仍然找不到原发灶，不能完全除 外原发灶隐匿的情况；（５）均未行 Ｐｅｔ-ＣＴ 检查。
四、 鉴别诊断 原发性肝脏恶性黑色素瘤需结合肿瘤的发生部 位及形态学特点与其他肝脏肿瘤进行鉴别。 （１）转 移性肝脏恶性黑色素瘤：肝脏转移约占全部恶性黑 色素瘤的 １０％ ～２０％，可原发于皮肤、眼部、外阴、 生殖道、消化道等。 原发者一般是单发病变，而转移者常为多个或多个融合成团。 其与原发性肝脏恶性 黑色素瘤的关健区别点为临床检查、消化内镜及影 像学上均未发现除肝脏以外其他部位的病变；（２） 肝脏低分化癌：其形态学上与肝脏恶性黑色素瘤相 似，但免疫组化方面，肝细胞癌和胆管腺癌总是表达 上皮性标记，如 ＣＫｐａｎ、ＥＭＡ 等，而恶性黑色素瘤往往表达 ＨＭＢ４５、 Ｓ-１００、Ｖｉｍｅｎｔｉｎ 和 Ｍｅｌａｎｏｍａ-ｐａｎ；（３）转移瘤：肝脏是恶性肿瘤常见的转移脏器，肿瘤 原发部位常见胃肠道、胰腺、卵巢等。 临床、肿瘤标 记物检查及影像学检查有助于发现原发病灶，免疫 组化可进一步进行鉴别；（４）淋巴瘤：某些肝脏的淋 巴瘤组织学表现也可似恶性黑色素瘤，免疫组化结 果显示淋巴瘤患者 ＣＤ４５ 阳性，而恶黑主要为 ＨＭＢ- ４５ 阳性；（５）肝脏胚胎性肿瘤：如肝母细胞瘤，也可 有恶性黑色素瘤的形态学特征，但前者主要见于年 轻人，免疫组化显示肿瘤细胞双向分化，表达 ＣＫ- ｐａｎ、ＥＭＡ 等；（６）血管平滑肌脂肪瘤； （７）神经内分 泌肿瘤、滑膜肉瘤等。 五、治疗 目前肝脏恶性黑色素瘤尚无特效治疗方法。 （１）通过复习文献发现，原发性肝脏恶性黑色素瘤 多发生于肝右叶，对于病变较为局限，肿瘤直径较小 的病灶仍建议积极手术彻底切除，根据病理及免疫 组化，术中情况决定是否行化疗治疗； （２）对于病变 范围较大或多发及弥漫性病变，多考虑采用姑息治 疗，如化学治疗、放射治疗及免疫调节治疗等。 在临 床诊治过程中，需尽量选用能使患者受益最大的方法，并最大程度地提高患者的生存治疗及生活质量。 通过对本组文献报道病例分析，笔者体会如下： （１）肝脏原发性恶性黑色素瘤的临床特征无特异性；（２）遇到不明原因肝脏肿大患者应积极寻找病 因。 完善各项实验室、肿瘤学及影像学检查；（３）超 声及 ＣＴ 改变无特异性，ＭＲＩ 具有一定的特异性，建 议可疑病例均应行此检查；（４）当常规无创检查仍 不能确定诊断时，在无禁忌证的前提下，应积极行超 声引导下的肝脏组织活检。 且活检组织应尽可能多 的进行多种染色及免疫组化检查。 病理是确诊的金标准；（５） 应排除其它部位恶性黑色素瘤的可能； （６）肝脏原发性恶性黑色素瘤确实罕见，一旦发现 应及时报道，以供临床借鉴。
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