Nature：精准医疗需更精！转移癌突变多于原发肿瘤
导读这意味着：要使精准医疗成为癌症治疗中的一个现实，你需要一种实时、全面的方法，将转移性肿瘤和序列置于比大多数商业测试更详细的水平上。
关键字：转移癌
这意味着：要使精准医疗成为癌症治疗中的一个现实，你需要一种实时、全面的方法，将转移性肿瘤和序列置于比大多数商业测试更详细的水平上。
美国密歇根大学综合癌症研究中心的研究人员对 500 例转移癌患者的 DNA 和 RNA 进行了测序，这是研究晚期癌症遗传和分子景观的最广泛和最全面的努力之一。
有三件事使这种分析独具特色：
˙ 研究人员对大多数病人进行了新鲜活检，从转移瘤中提取样本，而不是原发肿瘤。
˙ 他们对 DNA 和 RNA 都进行了测序。
˙ 他们将癌组织与病人的正常 DNA 进行了比较。
通讯作者，密歇根转化病理学中心主任 Arul Chinnaiyan 医生说：“这是一种比大多数商业上可用的临床测序程序更全面的方法。我们的研究结果表明，这个更详细的方法有几个层次上的价值。”
这些数据反映了密歇根肿瘤测序计划中 500 位实体肿瘤患者的情况。这项研究始于 2010，对转移癌和正常组织的 DNA 和 RNA 进行测序，以确定对治疗有帮助的改变。该计划包括一个精准医疗肿瘤委员会，专家们会讨论每一个病例。Mi-ONCOSEQ 是第一个为癌症患者提供的全面临床测序项目。
在 Nature 发表的这篇文章中涉及的病人跨越了 30 多种癌症，在 22 个不同器官有转移。它只包括实体肿瘤的成年人，虽然 Mi-ONCOSEQ 也提供给血液癌症患者和儿童。
对转移进行活检，而不是存档的肿瘤
研究人员发现，转移癌相比原发癌突变数量和类型显著增加。他们发现几乎每一种转移癌都有更多的突变。这可能反映了转移性癌症更具攻击性：它们有更多的时间来发展额外的突变，而旨在杀死癌症的治疗会导致更多的突变。
Chinnaiyan 说:“我们的研究结果强调对转移肿瘤获得新鲜活检的重要性，肿瘤在治疗下进化成转移的一部分。我们需要对转移性肿瘤进行活检，然后建议治疗，而不是使用原发肿瘤的存档组织。”
RNA 测序揭示更多的靶
另一个关键部分是即对 DNA 也对 RNA 进行测序。这种更广泛的方法揭示了许多在肿瘤微环境中发挥作用的分子因素，这些分子因素促进并允许癌症继续生长、扩散或逃避治疗。
一般来说，大多数临床测序工作只专注于 DNA 测序。虽然 DNA 测序能够揭示转移癌的基因改变，研究人员发现 RNA 测序揭示了导致癌症的基因，或关闭基因就能阻止癌症的潜在机制。他们的发现有助于确定治疗的潜在目标。
此外，通过研究 RNA，研究人员可以检测肿瘤微环境中的免疫细胞，这可以为免疫治疗只对某些患者起作用提供线索。
Chinnaiyan 说：“理解免疫微环境(浸润肿瘤的细胞类型)及其表达是重要的。它给了我们一张关于免疫表型的图。我们的假设是，我们可以用这个来帮助确定谁更容易对免疫治疗起反应。”
另一个关键的发现是转移性肿瘤表现为两个相互排斥的特征之一。一种是高度增殖的，这意味着它成倍地增加。在另一个版本中，细胞失去了分化，称为上皮间质转化。
Chinnaiyan 说：“不是所有的转移都是一样的。不同的途径促使他们变得非常不同。这种相互排斥的方面是一个惊人的发现，可以指导我们开发新的治疗方法。”
遗传突变的发现
另一个引人注目的发现是，12% 的转移性癌症患者有遗传性突变。这大约是在所有癌症患者中可能预期的四倍。这些突变是通过比较肿瘤 DNA 与正常 DNA 来鉴定的。
大约四分之三的这些突变与 DNA 修复的过程有关，有一些已经在现有的治疗方法中被设计成靶标。
Chinnaiyan 说：“在转移癌中，遗传突变的比例很高。一旦这些突变基因被鉴定，在患者家庭中别人也可能携带该基因，使其在癌症的风险更高。”
如果适当的话，家庭成员可以寻求遗传咨询或额外的筛查。患者在 Mi-ONCOSEQ 接受的遗传咨询中，遗传变异的案例也延伸到他们的家庭。
研究人员目前正在分析这个初始组的患者预后。今年早些时候在美国临床肿瘤学会年会上提出的初步数据显示，四分之三的肿瘤患者有一个“可操作的突变”，这意味着治疗有针对性。到现在为止 Mi-ONCOSEQ 共有近 2300 例患者包含其中。
参考资料
Integrative clinical genomics of metastatic cancer
Comprehensive sequencing program shows promise of precision medicine for advanced cancer
来源：生物探索 謝謝！收藏了。 Cell 重要成果：首个图谱！1 篇论文揭秘 769 个癌症“关键”基因
在 7 月 27 日这一期的 Cell 杂志中，中国多个科学家团队“大放异彩”。而小编还注意到，在同期杂志中，来自 Broad 研究所和 Dana-Farber 癌症研究所的科学家们也发表了一项重要成果：研究绘制出了一张关键的癌症依赖性图谱，鉴定出了超过 760 个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。这或将对抗癌药的研发起到重要影响。
7 月 27 日，发表在 Cell 杂志上题为“Defining a Cancer Dependency Map”的研究成果中，来自 Broad 研究所和 Dana-Farber 癌症研究所的科学家们建立了癌细胞遗传弱点的综合目录。具体来说，研究人员鉴定出了超过 760 个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。其中，许多依赖性(dependencies)是针对某些特定的癌症类型，另外，有约 10% 的依赖性在多种癌症中是共同存在的。这表明，靶向这些核心“依赖性”的疗法有望用于对抗多种肿瘤。
为了获得这一发现，研究小组对代表超过 20 种癌症(下图)的 501 个细胞系进行了全基因组 RNA 干扰(RNA interference，RNAi)筛选：在每个细胞系中单独沉默了 17,000 多个基因，以识别癌细胞特有的基因依赖性。
癌细胞可能会携带各种各样的遗传错误，包括一个小的突变或者染色体之间 DNA 的大规模交换。但是，当某个错误影响到了一个关键基因时，癌细胞会通过调节其它基因的活性来 “弥补这一错误”，并基于这种适应性建立了对某些基因的依赖性。识别癌细胞的这些“依赖性”能够帮助科学家们进一步理解癌症生物学，以及识别新的治疗靶点。
核心技术——RNA 干扰
RNAi 技术是利用小干扰 RNA(small interfering RNAs，siRNAs)使基因变得沉默。为了进行全基因组 RNAi 筛选，研究人员使细胞暴露在 siRNAs 池(expose cells to pools of siRNAs)中，并追踪细胞的行为。
Broad 研究所参与该研究的 David Root 博士说：“对这些被处理的细胞，我们能做的最简单的事情就是让它们随着时间的推移保持生长，看看最终哪些细胞能‘繁荣’生长。如果某个基因被沉默后，细胞无法存活了，这意味着，该基因对癌细胞的增殖非常关键。”
值得一提的是，为了消除由“Seed Effects”(siRNAs 无意沉默了不相关的基因的现象)造成的假阳性的结果，该研究的共同第一作者 Aviad Tsherniak 领导开发了一个新型的计算工具——DEMETER。Tsherniak 说：“人们有时对 RNAi 有一种怀疑的态度，因为‘Seed Effects’会使数据很杂。DEMETER 能够扣除‘Seed Effects’，帮助我们找到真正的癌症依赖性。”
别再只关心“突变”了
该研究结果显示，一方面，许多依赖性是癌症特异性的，沉默这些基因只影响一个子集的细胞系。另一方面，超过 90% 的细胞系对一组 76 个基因中的至少一个(at least one of a set of 76 genes)具有很强的依赖性。这表明，许多癌症依赖着相对较少的基因和通路。
利用每一种细胞系的分子特征(如突变、基因拷贝数、表达模式)，研究小组还建立了基于生物标志物的模型(biomarker-based model)，用来帮助解释研究鉴定出的 769 种依赖性中其中 426 种背后的生物学(the biology behind 426 of the 769 dependencies)。这些生物标志物被分为基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、基因表达增加等。
令人惊讶的是，具有生物标志物的 80% 以上的依赖性与基因表达的变化有关(上调或下调)。突变(通常是支持一个基因作为药物靶点的理由)仅占生物标志物相关依赖性(biomarker-associated dependencies)的 16%。
根据该研究通讯作者 William C. Hahn 的观点，这一成果显示的数据表明，除了关注蛋白质编码基因的突变和变异外，现在是时候更多的关注癌症相关的其它方面了。
此外，研究结果中令人鼓舞的是，科学家们发现的 20% 的依赖性与先前已经被作为潜在药物靶点的基因有关。
结语
该研究的共同第一作者 Francisca Vazquez 说：“我们的结果为一些治疗项目提供了起点，帮助他们决定他们的努力方向。随着越来越多基因组规模的系统数据集变得可用，将所有的数据结合在一起，将帮助我们建立一个真正全面的癌症依赖图谱。”
参考资料
Here there be dependencies: Putting cancers’ vulnerabilities on the map
Genome-wide cancer 'dependency map' now revealed
来源：生物探索
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