罕见突变肺癌患者，用药及靶向治疗攻略来啦！
作者：闵非小细胞肺癌的9大驱动基因常常被提及，其中EGFR和ALK两大靶点无疑是最耀眼的明星，然而在无人注意的角落，携带有HER2突变的病友队伍正在悄然壮大。遗憾的是当下关于HER2突变的检测相关知识乃至治疗用药相关或缺失，或不成体系。
望以此文为引，帮各位初步认识HER2基因突变以及它的靶向治疗相关内容。
HER2基因简介
HER2基因又名ERBB2，是ERBB基因家族中的一员。大家可能对这个ERBB家族不熟悉，但我若提起它们家的大哥EGFR那必然是如雷贯耳。没错，HER2与EGFR还沾亲带故，这也为HER2的治疗埋下了一个伏笔，我们在后面再揭晓。
多年前，HER2突变多发现于乳腺癌患者，当了很多年乳腺癌靶向治疗的独苗，效果也很好。随着NGS技术在肿瘤治疗中推广，专家们发现非小细胞肺癌患者中有约5%的患者会携带HER2突变，并且HER2突变的类型比在乳腺癌还多了一种。
非小细胞肺癌中HER2基因常见的突变类型有两种，一为HER2扩增，与HER2过表达一致性较高，二为HER2激活突变，大多数被发现为HER2 20外显子插入突变（HER2 20ins）。这两种突变的检测发现方式有共通之处，也有不同之处，接下来我们分开介绍。
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HER2的检测方式
1、HER2扩增（或HER2过表达）检测HER2基因扩增常与HER2蛋白过表达相联系，诸位可以将这种突变类型看成是细胞内名叫HER2的基因和蛋白质多于正常量，原本一个的变成两个三个。HER2扩增常用的检测方式分为三种：免疫组化IHC、荧光原位杂交FISH以及二代测序NGS技术。
免疫组化IHC技术是病理诊断最常用的技术手段，通常在手术、穿刺等手段获取到肿瘤组织后，病理科会做免疫组化确认具体分型，HER2/ERBB2即是其中一项指标。乳腺癌的免疫组化基本都会加上这个指标，非小细胞肺癌目前不常规做这个指标，部分医院的病理科可能会选择。
HER2/ERBB2免疫组化的结果可分为四种情况：（-）、（+）、（++）、（+++），其中-/+基本认为无扩增，+++则认为有扩增，唯独++的情况下不确定，此时一般会需要用到金标准技术FISH的验证，这就意味着各位家属在拿到病理报告确诊的那一刻就有机会根据免疫组化结果大体了解自身HER2扩增情况，根据情况选择是否需要后续检测。
荧光原位杂交FISH是一种利用特异性荧光探针在荧光显微镜下检测目标DNA的检测技术，被认为是HER2扩增检测的金标准，部分三甲医院病理科即可开展。通常情况下，由于价格相对高且一次只能检测一项指标，FISH不用于HER2扩增的筛查，仅在IHC结果为（++）时用于验证结果，经FISH检测为阳性的样本则认为是具有HER2扩增。
二代测序NGS技术也被称为高通量测序，以其一次能检测几十甚至上百个基因的高通量以及覆盖点突变、插入、扩增以及融合等多种融合类型的特点，是现在临床使用最为广泛的基因检测技术。
理论上NGS技术也可用于HER2扩增检测，然而国内外专家共识暂时还未将该技术作为HER2扩增检测常规推荐，仅存在理论使用可能。虽然部分地区医保对于NGS检测到的HER2扩增阳性结果也予以认可，但仍需注意。
2、HER2激活突变检测HER2 20外显子插入是最为常见的HER2激活突变。我们将一个基因看做是一列高铁，HER2就像是“复兴号”这样的名称，所谓外显子就好比是一节节高铁车厢，HER2 20外显子就相当于第20号车厢，插入突变就是这节车厢内插入了不属于它的东西。
HER2 20外显子插入突变可经由PCR及NGS技术检测。
PCR技术操作简便，检测周期短（通常3个工作日），对HER 20外显子插入突变较为敏感，缺点在于可能较难分辨具体插入类型（搞不清到底插入了啥、插在哪个位置），尤其出现不常见的插入类型时；NGS检测操作较为复杂，检测周期较长（通常7-10个工作日），但其检测灵敏度与准确度也较高，更是能明确具体插入类型，包括罕见插入位点也不在话下。
另外，若患者既非HER2扩增也非HER2 20外显子插入，而是其他HER2突变，目前仅可通过NGS检测发现，若符合ONCOKB数据库定义的HER2激活突变也可接受HER2抑制剂治疗。
HER2扩增突变与HER2 20插入突变都属于可用药的HER2突变，两种突变类型都有多种检测方式，唯有NGS可同时兼顾。从节省样本与时间的角度，我个人建议优先考虑NGS技术（注意只是推荐选择NGS技术，并非必须全基因检测）。
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HER2患者当前靶向治疗情况
HER2常见突变有两种类型，不但检测方法有所不同，治疗用药也略有区别，我们将分别介绍。
1、HER2扩增HER2扩增的非小细胞肺癌患者治疗用药基本参照HER2扩增的乳腺癌，就是乳腺癌里用啥，咱们就用啥，可用药物包括赫赛汀（曲妥珠单抗）、T-DM1（赫赛莱，恩美曲妥珠单抗）、吡咯替尼以及DS-8201（优赫得，德曲妥珠单抗），大致治疗数据如下：
四款药物在乳腺癌HER2阳性的患者中无疑是成功的，然而“跨界”不算成功，治疗HER2扩增（过表达）的非小细胞肺癌患者的疗效不尽如人意，其中可能只有吡咯替尼和DS-8201的表现相对较好，可惜价格都较为昂贵。
2、HER2激活突变HER2激活突变的治疗药物与HER2扩增有所不同。此前我们提到过HER2与EGFR同属ERBB家族有相近的关系，这也使得HER2激活突变，尤其是HER2 20插入的治疗与EGFR 20插入的治疗有些许类似，二者可使用的药物相似度很高。
目前可用药物包括吡咯替尼、波奇替尼、莫博赛替尼、达可替尼、阿法替尼以及DS-8201（优赫得，德曲妥珠单抗），大致治疗数据如下：
HER2虽然与EGFR沾亲带故，两个基因的结构域有相似之处，达可替尼与阿法替尼虽号称“泛HER抑制剂”，但二者对HER2 20插入突变的治疗效果却难以令人满意，只能堪堪作为后备选择。
波奇替尼与莫博赛替尼曾是针对EGFR 20插入突变的希望之星，相继被发现对于HER2 20插入也具有抑制作用，然而目前也并继续有好消息传出。
上表中收集到的波奇替尼的数据看似漂亮，但样本量仅18人，随机性太大，参考价值很有限，结合部分实际使用反馈，建议也只考虑作为后备选择。
回到HER2抑制剂，未见赫赛汀用于治疗HER2 20插入的数据，吡咯替尼的疗效数据只能说一般，T-DM1与DS-8201两款ADC药物相对好一些，DS-8201的客观有效率、中位PFS以及中位生存期都可称是上述药物中的最佳，然而其昂贵的价格让很多患者望而却步。
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HER2患者靶向治疗的新机会在哪？
迄今为止，要么药物治疗效果一般，与化疗不相上下，要么效果可以接受但价格昂贵，这两点可谓是HER2阳性患者的最大痛点。这也难怪在NCCN指南中给予HER2阳性患者的一线治疗建议仍是化疗为主，仅在耐药后的治疗建议里给予T-DM1或者DS-8201尝试，其他靶向药只是收录却并未直接建议。
然而T-DM1或者DS-8201两款药物目前虽然已在国内上市，但价格对大多数病友不算友好，导致很多病友只得退而求其次，尝试上表中其他几款药物。
HER2靶点也有新药仍在开发中，有一小部分已获得不错的前期数据，因此一线化疗进展后的HER2阳性病友也可以将目光投向临床研究，而BAY2927088正是其中之一。BAY2927088是一款新型以EGFR和HER2为靶点的小分子高选择性的酪氨酸激酶抑制剂（就是EGFR和HER2靶点的小分子靶向药）。
截止2023年8月18日，BAY2927088的一项进行中I/II期研究中纳入了20名HER2 20外显子插入突变的患者，ORR为60%，一名CR（影像上病灶消失），八名PR（影像上病灶缩小超过30%），三名未确认的PR，另外整体人群（包括纳入的EGFR突变患者）中有86.8%的患者出现了不同程度的不良反应，主要表现为腹泻、甲沟炎、皮炎、皮肤干燥、呕吐等，与其他靶向药的副作用类型差不多，有26.3%的患者由于副作用而不得不减量。
基于以上数据，BAY2927088在今年2月26号获得了FDA的突破性疗法认定，在新年开始不久给HER2患者带来了好消息。
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现在拜耳的BAY2927088的临床试验正在国内开展II期临床试验，国内HER2阳性病友也有机会提前用上这款新兴靶向药了。即便是曾使用过如T-DM1或DS-8201这类ADC药物后出现进展的患者也有机会入组，而若自行尝试过波齐替尼等HER2 20外显子插入靶向药的病友，只要用药时间≤2个月，同样具备入组机会。
另外，勃林格殷格翰的BI1810631的一期临床数据也有值得期待的表现，19名HER2突变的nsclc患者中有效率为42%，目前国内也同期开展了临床试验，有意尝试的病友可与论坛小助手联系。
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