肺癌患者有望去化疗！新组合疗法延长患者生存期近26个月！
作者：seacat对于不可切除的III期（局部晚期）非小细胞肺癌，PACIFIC研究确立了同步放化疗+度伐利尤单抗（抗PD-L1免疫治疗）巩固治疗的标准治疗模式。而在IV期特定患者中，如PD-L1高表达，一线治疗已经可以实现去化疗，单用免疫治疗即可，那么特定的局部晚期患者能否实现去化疗呢？
目前已经有两个小型的临床研究显示PD-L1高表达或PD-L1阳性的局部晚期患者仅接受免疫治疗和放疗，获得的无进展生存期不差于PACIFIC研究，甚至更好，当然这仍需随机对照研究验证，此外对于免疫治疗和放疗联合的最优使用次序，放疗的最优剂量和分次等仍有待探索。
放疗和免疫治疗的协同作用
放疗不仅能直接损伤辐射场内的肿瘤细胞，还会引发全身免疫反应。具体来说，放疗杀伤肿瘤细胞，死亡的肿瘤细胞碎片成为肿瘤抗原，被抗原呈递细胞识别并转运至淋巴结激活T细胞，T细胞根据抗原再去杀灭肿瘤辐射场以外的肿瘤细胞，这就是放疗的远隔效应。
在上述过程中免疫治疗（主要阻断PD-1/PD-L1）通过增强T细胞活性，消除肿瘤抑制性的免疫微环境，增强放疗敏感性，增强放疗的全身抗肿瘤作用。图一 免疫治疗（ICI）和放疗（RT）协同
PD-L1高表达，K药诱导后再放疗，2年生存率76%
SPRINT是一项单组的II期临床研究，纳入PD-L1≥50%的局部晚期非小细胞肺癌患者，先接受3周期帕博利珠单抗（K药，抗PD-1）单药（200mg）诱导治疗，随后进行风险适应胸部放疗，具体来说，代谢体积 < 20 cc 的肿瘤/淋巴结放疗剂量为 48 Gy/分20次，代谢体积 > 20 cc 的肿瘤/淋巴结为 55 Gy/分20次，放疗后继续接受K药巩固治疗最多12次。
知识扩展：肿瘤代谢体积（MTV）是PET/CT检测出的代谢参数，具体指肿瘤组织中较高代谢活性组织的体积，能反映异常代谢的肿瘤细胞数量，代谢体积越大越可能预后不良，代谢体积也能用于放疗勾画靶区。
研究入组了25例患者，PD-L1评分中位数为75%，中位年龄71岁。有2例患者在K药诱导治疗期间出现疾病进展，另有2例患者在一次K药输注后因免疫相关不良反应停止K药治疗。K药诱导治疗后有12例患者肿瘤部分缓解，客观缓解率（ORR）48%。图二 SPRINT研究中K药诱导治疗后的肿瘤变化瀑布图，纵坐标为肿瘤变化，横坐标为患者的PD-L1评分
24 例患者 (96%) 接受了根治性胸部放疗，1 年 PFS 率为 76%，中位PFS为20个月。一年和两年的总生存（OS） 率分别为 92% 和 76%。最常见的 3 级不良事件是结肠炎（n = 2，8%）和食管炎（n = 2，8%），没有发生更高级别的治疗相关不良事件。
SPRINT研究结果提示，通过先免疫后放疗，以及根据肿瘤代谢体积调节放疗剂量，免疫治疗和放疗可以安全地联合应用，而且生存期数值上优于PACIFIC研究。
PD-L1阳性放疗同步度伐利尤单抗，无进展生存期25.6个月
SPRINT研究提示PD-L1≥50%的局部晚期非小细胞肺癌患者，先免疫诱导治疗再行根治性胸部放疗是安全可行的，生存率也较高。不过局部晚期非小细胞肺癌患者中只有约30%为PD-L1≥50%，SPRINT模式的治疗仅能让部分患者获益。
II 期 DOLPHIN 研究纳入了 PD-L1 表达 > 1% 的局部晚期非小细胞肺癌患者，接受根治性放疗(60 Gy)，同步度伐利尤单抗（10 mg/kg）,之后度伐利尤单抗巩固治疗1年。
DOLPHIN 研究入组35例患者，中位年龄72岁，97.1% 的患者完成了预定的放射治疗。确认的客观缓解率为90.9%，全部治疗完成率为57.6%。1年PFS率为72.1%，中位PFS达25.6个月，数值上优于PACIFIC研究。
安全性分析评估的 34 例患者中，18 例患者 (52.9%) 发生 3 级或 4 级 不良事件（AE），2 例患者 (5.9%) 发生 5 级 AE（死亡）。23 例患者（67.6%）发生任何级别的肺炎或放射性肺炎，4 例患者（11.8%）发生 3 或 4 级肺炎或放射性肺炎。
DOLPHIN 研究放疗同步度伐利尤单抗相比SPRINT研究K药诱导治疗后再放疗，明显提高了客观缓解率，但不良事件也明显增加，而且出现死亡病例。
讨论，PACIFIC研究（同步放化疗后巩固免疫治疗）和GEMSTONE-301研究（同步或序贯放化疗后巩固免疫治疗）的中位PFS分别为16.8个月和10.8个月，KEYNOTE-799研究则是免疫治疗+化疗诱导，之后同步放化疗+同步免疫治疗，再免疫治疗巩固，其中A组（非鳞癌和鳞癌）中位PFS 为30.2个月，B组（非鳞癌）中位PFS为25.4个月。
上述这些研究的放疗剂量均至少为54Gy，对入组患者的PD-L1表达水平也不作限制。
图片来源：摄图网
与上述包含化疗的方案对比，SPRINT研究先K药单药诱导治疗，之后接受较低剂量（48-55Gy）的放疗，继续接受K药巩固治疗，取得的中位PFS也达20个月，不良反应减少,不过这一方案只适用于PD-L1≥50%的患者。
而对于PD-L1>1%的患者60gGy剂量放疗同步免疫治疗可以获得高达90%的ORR，而且中位PFS也达到25.6个月，当然代价是不良反应较多。
从这些比较可以看出，在放疗前或放疗期间接受免疫治疗似乎较仅放疗后接受巩固性免疫治疗有更好的疗效，不过放疗同步免疫治疗无疑会带来更多不良反应。
放疗前单药免疫治疗，仅PD-L1≥50%患者的缓解率尚可，而对于PD-L1低表达患者如果想去化疗，似乎只能放疗同步免疫治疗来保证缓解率，降低进展风险，同时要承担更大的不良反应风险。
这又涉及到放疗剂量的问题，在放疗同步免疫治疗时应该采取什么放疗剂量和分次既能释放足够的抗原激活T细胞又降低不良反应的风险呢？目前仍然缺乏足够有力的证据。图片来源：摄图网
总结
虽然仍有很多问题有待解决，但免疫治疗优势（目前主要看PD-L1表达）的局部晚期非小细胞肺癌患者很有去化疗的希望，有望仅接受免疫治疗和放疗即可获得不错的疗效。未来还需发掘更多可以筛选免疫治疗优势人群的生物标志物，例如TMB（肿瘤突变负荷）和TIL（肿瘤浸润淋巴细胞），更精准地筛选出可去化疗的患者。图三 放化疗+免疫的研究和放疗+免疫的研究比较
参考文献1.Lin Ma，et al. Chemotherapy-free radiotherapy combined with immune checkpoint inhibitors: a new regimen for locally advanced non-small cell lung cancer?doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0402
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