新的耐药突变需重视，肺癌患者有该突变千万别吃错靶向药！
作者：大大在我国，非小细胞肺癌占肺癌85%左右，其中约50%的患者存在EGFR突变，针对这种突变，已有多种靶向药物问世，为患者带来希望。在EGFR基因突变中，19号外显子非移码缺失突变和21号外显子L858R点突变是最为常见的类型，约占EGFR突变的90%。
尽管靶向药为临床提供了新的治疗途径，但几乎所有患者都会面临耐药的问题，且耐药后缺少高效药物治疗。在之前的文章中，我们了解到备受大家关注的第四代EGFR-TKI BLU-945“倒下了”，难道耐药问题真的无法破局吗？（点击阅读《又一个肺癌四代靶向药倒下，究竟谁能破解奥希替尼耐药？》）
近日，国外的一例病例中发现了一种新的突变位点，提示与EGFR靶向药的耐药有关。
新位点的发现
一名62岁的白人男性因为持续头痛而就诊，通过头部CT和脑部核磁检查显示有直径3.5cm的病灶，全身CT检查显示右上叶肺部有直径3.2cm的肿块，右肺门淋巴结有直径1.1cm的肿块。这位患者接受了左侧枕下颅骨切除术，病理显示为转移性肺腺癌（非小细胞肺癌的一种），但是这位患者并没有吸烟史。PD-L1表达为60%，基因检测分析发现EGFR L858R/Y891D双突变。
患者接受了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，在服用6周后发现肺部病灶有所缩小（2.6cm）。在治疗12周后，医生为患者进行了右上肺切除术，切除了原发性肿瘤，病理活检为直径2.5cm中等分化的肺腺癌，右肺门和纵膈淋巴结没有转移证据，术后继续使用奥希替尼。
治疗期间相关检查图片来源：参考文献
然而，在经过30个月的治疗后，右肾上腺上出现了肿瘤，活检确认为复发性肺腺癌。考虑出现奥希替尼耐药，该患者再一次进行了基因检测，仍为EGFR L858R/Y891D双突变。基因检测结果
图片来源：参考文献
随后，该患者继续接受奥希替尼联合其他治疗，但效果并不乐观，最终由于多发性脑膜转去世。
EGFR Y891D相关病例和研究
EGFR Y891D突变，大家比较陌生，这是一种非常罕见的突变类型，小编查阅相关文献，最早可以追溯到2019年，我国报道了国际上第一例EGFR Y891D突变患者，但当时并未引起医学界的关注。
时至今日，国际上已出现4例EGFR Y891D突变病例，且均发生在EGFR L858R突变的前提下，即EGFR L858R/Y891D双突变。同时，这4例病例中既有初始即为EGFR L858R/Y891D双突变的患者，也有在使用第一代EGFR-TKI治疗期间出现EGFR Y891D突变的患者，为临床敲响了警钟。
此外，既往少量研究指出，第一代靶向药治疗期间可能出现EGFR Y891D突变，导致患者对第一代EGFR靶向药产生耐药性。体外实验证实，如果存在EGFR Y891D突变，第一代和第二代靶向药的疗效均不理想。
基于上述国外的病例，科学家们进行了深入探索，发现EGFR Y891D突变破坏了EGFR L858R突变的稳定性，影响EGFR的折叠，进而导致病情进展。根据细胞活力分析，该突变对第三代EGFR-TKI奥希替尼的敏感性缓慢下降，这与该例患者初期有限的获益一致，提示此突变可使三代EGFR-TKI缓慢耐药，需及时调整治疗方案，避免病情进展过快。
Y891D突变影响EGFR的折叠
图片来源：参考文献
“新敌人”带来的启示
综合上述病例和研究，再次提示我们，当确诊非小细胞肺癌后，进行基因检测的重要性。因为它可以帮助我们及时识别肿瘤的突变类型，从而为患者提供个性化、精准的治疗方案。
同时，当发现EGFR Y891D突变，建议不要使用第一、二代EGFR-TKI，避免无效治疗，延误最佳治疗时机，建议从第三代EGFR-TKI开始吃，并定期进行复查，明确自己的病情有无进展。
非小细胞肺癌患者服用靶向药后，若出现病情进展，如癌细胞转移、扩散，新发症状等，提示耐药情况，则需要再次进行基因检测，明确有无其他突变，及时调整治疗方案，有助于控制疾病进展。
图片来源：摄图网
目前耐药后的解决策略
EGFR-TKI耐药原因主要包括EGFR的二次突变，包括T790M、D761Y、T854A等突变，以及MET扩增、HER2扩增、表型转化等。当发生耐药后，需要根据具体原因调整治疗方案。
例如，EGFR T790M突变可导致第一、二代EGFR-TKI耐药，则需要使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。若联合其他突变，则相应增加其他突变的靶向药物，如新增MET 14跳变，则需要使用原EGFR-TKI联合MET抑制剂赛沃替尼治疗。
然而，当第三代EGFR-TKI发生耐药后，第四代EGFR-TKI还未上市，仅能通过三代EGFR-TKI联合其他疗法或更改其他方案进行后续治疗，如联合化疗、免疫治疗，或使用ADC药物进行治疗等。
参考文献1.Daniel S. Lenchner et al., A destabilizing Y891D mutation in activated EGFR impairs sensitivity to kinase inhibition, npj Precision Oncology volume 8, Article number: 3 (2024).
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