肺癌晚期也能对原发肿瘤进行手术延长生存期了？
作者：seacat已有随机对照研究证实，对于寡转移（一般为转移灶不超过5个）EGFR突变非小细胞肺癌，靶向治疗有效后对包括原发灶在内的所有病灶进行局部治疗可延长生存期。
然而局部治疗的病灶越多，随之而来的不良反应也会更多，而对于广泛转移的患者，局部治疗所有病灶的不良反应可能难以承受。
那么仅对原发病灶进行局部治疗能否改善生存呢？
两项台湾地区的回顾性研究显示，一线EGFR-TKI治疗获益后只需要对原发病灶进行根治性放疗或手术就能延长生存期，且不论寡转移还是广泛转移的患者均能获益。
1-2代EGFR-TKI治疗稳定后放疗原发灶，无进展生存期达27.6个月
一项台湾单中心回顾性研究，纳入接受1-2代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼、阿法替尼）单药治疗后部分缓解或疾病稳定的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，其中46例为放疗组，对原发病灶进行根治性放疗（常规放疗或立体定向消融放疗SABR），对中心病灶进行常规放疗，SABR则通常用于直径小于5厘米的非中心病灶，而对于接受过常规放疗的患者，SABR肿瘤大小没有限制。对照组为96例，不接受放疗，只接受TKI治疗。
图一 两组基线特征均衡
研究结果显示，放疗组的中位无进展生存期（PFS）比对照组显著延长（27.6个月 vs.10.9个月），中位总生存期（OS）也显著延长（未达到 vs. 38.0个月）。经多因素调整后放疗组的PFS和OS依然显著获益。
在发生疾病进展的患者中，对照组更多出现原发灶进展（55.4% vs 25.0%），而脑部、肝脏、骨骼出现疾病进展的比例两组没有显著差异。图二 A为PFS曲线，B为OS曲线，实线为放疗组，虚线为对照组
无论寡转移还是广泛转移，放疗原发病灶均获益
放疗组内进一步分析显示，是否脑转移，年龄、EGFR突变类型，一代还是二代TKI，先前TKI治疗的是部分缓解还是疾病稳定，放疗的方式对PFS影响不显著。放疗组寡转移（转移灶不超过5个）患者的PFS显著长于广泛转移（转移灶超过5个）的患者（未达到vs. 23.1个月） 。
不过，无论是寡转移还是广泛转移，放疗组的PFS均显著长于对照组。图三 A为寡转移患者PFS曲线，B为广泛转移患者PFS曲线，实线为放疗组，虚线为对照组
EGFR-TKI 开始后 24 周内进行局部放疗似乎获益更大
EGFR-TKI开始后24周内进行局部放疗的患者中位PFS为未达到，而24周后进行局部放疗的患者中位PFS为26.4个月，24周内有获益更大的趋势。
既往研究显示，EGFR-TKI的中位起效时间为2个月，达到最大缩瘤效果的中位时间为4个月。因此在首次 EGFR-TKI 治疗后约 4-6 个月，确认 EGFR-TKI 有效控制疾病后，采用 SABR 或常规放疗对原发性肺部肿瘤进行局部放疗，这既可以避免初始控制后病情快速进展的患者，又避免长时间EGFR-TKI治疗后原发灶散布大量耐药细胞，导致新增转移，降低局部治疗效果。
需注意放射性肺炎
放疗组放射性肺炎发生率：I级、II级和III级分别为32例（69.6%）、12例（26.1%）和2例（4.3%）。有2例II级和2例III级放射性肺炎需要住院。有1例III级放射性肺炎患者住进重症监护室后死亡，该患者同时感染乙型流感和发生肺炎。
常规放疗中II级及以上肺炎的发生率为47.1%，SABR中为20.7%。此外，第一代和第二代 EGFR-TKI 之间的放射性肺炎发生率没有显著差异（吉非替尼或厄洛替尼 31.4% vs 阿法替尼 27.3%）。
图片来源：摄图网
奥希替尼治疗稳定后对原发灶手术或放疗可改善生存
一项台湾多中心回顾性研究，纳入一线接受单药奥希替尼治疗后部分缓解或疾病稳定的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，其中PTCT组患者对原发灶进行手术或根治性放疗。
手术可以是任何手术方式，只要确认R0切除即为手术切除。放疗可以是常规放疗或SABR，SABR 连续进行 4-10 天，每次分割剂量范围为 6 至 12 Gy。对于常规放疗，治疗剂量应为 50-70 Gy，分 25-35 次给予。
不论手术还是放疗，均允许对转移病灶进行姑息性放疗或手术切除。简单来说 ，PTCT组患者，必须对原发病灶进行根治性的局部治疗，同时允许对转移病灶进行局部治疗，但不作硬性要求。
最终PTCT组纳入53例患者，其中27例接受原发肿瘤切除手术，26例接受原发肿瘤根治性放疗。对照组53例，不接受局部治疗。两组患者基线特征大致相似，但入组时对照组奥希替尼疗效更好，有显著更多完全缓解和部分缓解患者，而PTCT组患者更多是疾病稳定。
然而研究结果显示，PTCT组中位PFS相比对照组显著延长（30.3个月vs. 18.2个月）；PTCT组的中位OS相比对照组也显著延长（未达到vs. 36.7个月）。提示对原发灶治疗可能带来更多的获益。
接受手术的患者中位PFS和OS分别为31.2个月和47.4个月，接受放疗的患者中位PFS和OS分别为28.7个月和未达到，差异不显著，均优于对照组。
在疾病进展的患者中，PTCT组原发灶进展的比例显著低于对照组（3.8% vs 47.1%）。图四 a、b为PFS和OS曲线，绿色为PTCT组，蓝色为对照组；c、d为PFS和OS曲线，红色为放疗组，绿色为手术组，蓝色为对照组
广泛转移患者也有PFS获益，局部治疗不良反应可耐受
PFS亚组分析显示，各亚组，不论年龄，性别、EGFR突变类型，疾病分期，PD-L1表达，是否寡转移，是否脑转移，是否吸烟，PTCT组均有获益，不过年龄≥65岁和IVa期疾病获益相对少。
在广泛转移（转移灶>5个）患者中，PTCT组的中位PFS为31.2个月，显著长于对照组的17.3个月。在脑转移患者中，PTCT作用的中位PFS为31.2个月，显著长于对照组的11.0个月。图五 PFS亚组分析森林图，数据点偏左代表PTCT组获益
安全性方面，放疗组中有11例患者出现了临床上显著的肺炎。在这些患者中，1 级和 2 级肺炎分别为 8 例（30.8%）和 3 例（11.5%），没有3-4级肺炎。接受常规放疗的患者的肺炎发生率略高于接受 SABR 的患者，但差异没有统计学意义。
接受手术的患者中，出现4例手术并发症，其中皮下气肿2例（7.4%）、肺动脉损伤1例（3.7%）、乳糜胸1例（3.7%）。没有发生与PTCT相关的致命事件。
讨论，对于寡转移EGFR突变患者，TKI治疗稳定对残余所有病灶进行根治性局部治疗可改善生存，这已经有比较多的证据。但是对于无法处理所有病灶的情况，仅对原发病灶进行根治性治疗能否为患者带来获益呢？
台湾地区的这两项回顾性研究为这个问题提供了初步答案：TKI治疗稳定后即使仅对原发病灶进行根治性治疗也能改善生存，而且广泛转移患者也有获益，而且治疗手段除了放疗还包括手术，而以往对于IV期患者，并不建议手术。
对于原发病灶进行根治性治疗能带来生存获益，原因可能是多方面的，过往观察性研究发现，接受EGFR-TKI治疗患者，大约三分之一到二分之一初始疾病进展部位是原发灶，就是说原发灶是耐药细胞的大本营，趁着TKI有效把大本营端掉能明显减少和延缓耐药的发生。此外也有一些研究认为原发灶会诱导全身免疫抑制，把原发灶去除有助解除免疫抑制。
总的来说对于身体条件比较好,比较年轻的患者，EGFR-TKI治疗有效时，对原发灶进行根治性治疗很有可能带来生存获益，而同时对其他转移灶如果也能局部治疗那也很好，如果转移灶不能全部进行局部治疗，那对部分有威胁的转移灶，比如脑转移灶进行局部治疗也可能带来获益。
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参考文献1、 Hsu KH , Huang JW , Tseng JS，et al. Primary Tumor Radiotherapy During EGFR-TKI Disease Control Improves Survival of Treatment Naïve Advanced EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patients.DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S3002672、 Jia-Jun Wu, Jeng-Sen Tseng, Zhe-Rong Zheng,et al. Primary tumor consolidative therapy improves the outcomes of patients with advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma treated with first-line osimertinib.doi: 10.1177/17588359231220606
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