罕见靶点肺癌患者，这些抗癌药有望延长生存期！
作者：seacatNRG1融合属于罕见但又广泛发生于不同类型的实体瘤的基因变异，在肺癌中NRG1融合发生率约为0.3%，免疫疗法效果不佳，也缺乏针对性的靶向药物。NRG1融合通常是单独存在的驱动基因，但也可能是EGFR-TKI、ALK-TKI耐药基因。
阿法替尼对NRG1融合有一定的疗效，近年来通过针对HER3/HER2的单克隆抗体治疗NRG1融合取得了一定的进展，已经有两种单抗：Seribantumab和Zenocutuzumab（MCLA-128）被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗经治的NRG1融合实体瘤，这两种单抗治疗NRG1融合非小细胞肺癌的客观缓解率均超过30%。NRG1融合仅进行DNA测序容易漏检，而RNA测序则相对更可靠。
1非小细胞肺癌中的NRG1融合
NRG1融合在肺癌中的发生率约为0.3%，其中肺腺癌发生率为0.26%，肺鳞癌发生率为0.21%，而在一种罕见的腺癌类型——黏液性腺癌中，NRG1融合发生率较高，达7%。图一 不同实体瘤类型中NRG1融合的发生率，绿色为肺癌
由于NRG1融合肺癌很罕见，需要全球范围收集数据进行研究。全球eNRGy1登记处由欧洲、亚洲和美国9个国家的22个中心组成联盟，从2018年6月到2020年2月入组病理证实的、NRG1融合阳性肺癌患者数据，应用二代测序技术（NGS）和荧光原位杂交（FISH）分析了基于DNA和/或RNA的数据。
结果显示，入组110例NRG1融合阳性肺癌患者，其中从不吸烟者占57%，黏液腺癌占57%，非黏液癌占43%，非腺癌占6%，非转移性表型为主型占71%。RNA检测的NRG1融合检出率为74%。
NRG1融合肺癌接受含铂双药和基于紫杉烷(含铂双药治疗后)化疗的客观缓解率较低，分别为13%和14%，中位无进展生存期，分别为5.8个月和4.0个月。
与NRG1融合肺癌PD-L1低表达(28%)和低肿瘤突变负荷(中位数：0.9 mut/Mb)免疫表型一致，化疗联合免疫疗法和单药免疫疗法的抗瘤活性均较差，客观缓解率分别为0和20%，中位无进展生存期分别为3.3个月和3.6个月。阿法替尼的客观缓解率为25%(不受融合类型影响)，中位无进展生存期为2.8个月。
2NRG1融合与HER2、HER3
NRG1这个基因并不直接作恶，它要先与其他基因发生融合才展露出作恶的能力，与NRG1融合的基因被称为伴侣基因，CD74是NRG1融合最常见的伴侣基因，除CD74外还有很多罕见的伴侣基因，这里不赘述。
当NRG1基因发生融合后会产生过量的NRG1蛋白，这些NRG1蛋白是类似EGF的生长因子，那么谁接受这些NRG1蛋白呢？就是细胞表面的HER3蛋白，HER3蛋白接受NRG1蛋白会磷酸化，就是激活了，那这HER3蛋白激活了还不能自己单独干活，它还要拉上自己的好哥哥HER2蛋白，两兄弟是手拉手，肩并肩，就是形成了HER2和HER3的二聚体。形成二聚体后就能向下游信号通路发号发号施令了，让肿瘤细胞存活、增殖。
通过了解NRG1作恶的过程，我们知道要对付NRG1融合不一定要直接针对NRG1基因，而是可以对付HER3或者HER2，破坏NRG1蛋白的促癌作用。
这也不难理解阿法替尼为什么会有一定疗效了，因为阿法替尼是泛EGFR抑制剂，EGFR（HER1）、HER2都能抑制，而且野生型HER2也能抑制（缺点就是不良反应较大）。目前研究进展比较快的一些对付NRG1融合的药物也是一些HER3/HER2单抗。图二 NRG1融合产生EGF样生长因子，与HER2/HER3二聚体结合，激活下游信号通路。针对HER2/HER3的各类TKI、单抗、ADC都是潜在治疗NRG1融合的药物
3Seribantumab治疗NRG1融合非小细胞肺癌，客观缓解率39%
Seribantumab是一种靶向HER3的单抗，这Seribantumab与HER3抢先结合就能把NRG1挡在门外，不能与HER3接触，自然就无法起到促癌作用。
2023年AACR大会报道了Seribantumab治疗NRG1融合实体瘤的II期研究结果，这项研究名为CRESTONE，纳入经治但未接受过针对ERBB（就是HER家族的名称）靶向治疗的患者（队列1）的NRG1融合患者，而接受过针对ERBB靶向治疗的患者则纳入探索性队列2，含有NRG1以外的基因变异的患者纳入探索性队列3。
大会上只公布了队列1中接受3g每周一次剂量的患者的疗效数据，而安全性数据则包含三个队列所有患者。
总共纳入51例患者，其中包括非小细胞肺癌（NSCLC，n = 30）、胰腺腺癌（PDAC，n = 6）、胆道/胆管癌（CCA，n = 6）、乳腺癌（n = 4）和其他（n =5); 鉴定出 15 种不同的 NRG1 融合伴侣，其中 CD74 (22%) 和 SLC3A2 (16%) 是最常见的。
队列 1 中有 30 例患者接受了 3 g每周的剂量，这30例患者，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）为95%，总体缓解持续时间（DOR）为 1.4 至 17.2 个月。其中的NSCLC患者ORR为39%，DCR为94%。
安全性方面最常见的治疗相关不良事件TRAE（发生率≥20%）是腹泻（41%）、疲劳（29%）、皮疹（24%）和恶心（22%）。4例患者 (8%) 经历过 3/4级 TRAE；无 5级 TRAE（即死亡）。
Seribantumab治疗NRG1融合的NSCLC等实体瘤显示出喜人的疗效，不过2023年2月开发Seribantumab 的Elevation Oncology公司宣布暂停单独开发Seribantumab以削减公司开支，以后Seribantumab还会不会继续开发还要看有没有人接盘。图片来源：摄图网
4双靶Zenocutuzumab治疗NRG1融合NSCLC，阿法替尼耐药也有效
Zenocutuzumab（MCLA-128）是靶向HER2和HER3的双靶单抗。双靶的作用就是万一没能抢先堵住HER3的门，还能去堵住HER2，不让HER2和HER3形成二聚体，当然如果同时堵住HER2和HER3那就更加好了。
此外MCLA-128作为单抗，它还能吸引免疫细胞攻击被它结合的肿瘤细胞，这被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。ADCC是单抗类药物的间接抗肿瘤作用。图三 Zenocutuzumab（ MCLA-128）作用示意图
2023年ESMO大会报道了MCLA-128治疗经治的NRG1融合NSCLC的I期临床试验结果。
79例患者可进行疗效分析，其中51%为亚洲人。患者先前接受过的治疗包括：铂类化疗（72%）和阿法替尼（11%）。此外，15% 的患者未接受过治疗。在疾病组织学方面，分别有84%、14%、1%和1%的患者患有腺癌、浸润性粘液腺癌、鳞状细胞癌和低分化癌。
最常见的NRG1融合伴侣基因是 CD74 (57%)、SLC3A2 (22%)、SDC4/7 (9%) 和 CDH1/2 (3%)。大多数NRG1融合是通过 RNA 测序 (81%) 确定的，其次是 DNA 测序 (14%)。
截至数据截止时，25% 的患者仍在接受研究治疗；73% 的患者因疾病进展停药，1 例患者因其他原因停药。中位药物暴露时间为 7.4 个月（范围：0.3-36.2）。
疗效方面，ORR为37.2%，29 例患者达到部分缓解 (PR)，30 例患者疾病稳定（SD），12 例患者疾病进展 (PD)，疾病控制率（DCR）61.5%。8例阿法替尼经治患者中，3例PR，4例SD，1例PD。
中位起效时间为1.8个月，中位缓解持续时间（DOR）为14.9个月（95% CI，7.4-20.4）。图四 MCLA-128治疗肿瘤变化瀑布图，三角形代表阿法替尼经治患者，T字代表仍在接受治疗
图五 MCLA-128治疗持续时间和DOR曲线
安全性方面，与 MCLA-128 相关的最常见的治疗期间出现的不良反应 (TEAE) 是腹泻（任何级别，61%；3/4 级，6%）、输液相关反应（17%；0%）、疲劳（19%；0%）、恶心（8%；1%）、呕吐 (6%; 1%)、贫血 (4%; 1%)、便秘 (3%; 0%)、丙氨酸转氨酶升高 (ALT; 3%; 1%)、天冬氨酸转氨酶升高 (AST; 3%; 1%) 、食欲下降 (3%; 1%)、腹痛 (2%; 1%)、呼吸困难 (1%; 0%)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT; 1%; 1%) 增加、血小板计数减少 ( 1%；1%)、高尿酸血症(1%；1%)、菌血症(1%；1%)和高转氨酶血症(1%；1%)。
未观察到 5 级 TEAE（即死亡），也没有患者因 TEAE 而停止治疗。
5NRG1融合的检测
从上面两个研究可以看到，大部分入组患者是通过RNA测序确定NRG1融合的，而DNA测序相对少。这是由于融合结构的复杂性和多样性以及NRG1具有较大的内含子区域，单NGS DNA测序可能会漏检一些NRG1融合，也就是说RNA测序检测NRG1融合可能比DNA NGS更可靠。
由于NRG1的罕见，RNA测序价格又较贵，对样本质量要求也较高，直接通过RNA测序找NRG1是不太划算的。较经济的方法可能是先通过免疫组化（IHC）检测磷酸化的HER3，因为磷酸化HER3与NRG1融合有较好的对应关系。若检出HER3磷酸化，再进行RNA测序确定是否存在NRG1融合。不过IHC初筛法也有限制，因为要检测HER3磷酸化蛋白要求比较新鲜的肿瘤组织样本，而晚期患者取样又是比较困难的。
总的来说不差钱，就是NGS DNA,RNA一起上，若有新鲜的组织样本可以先IHC检测磷酸化HER3，不见兔子不撒鹰（RNA测序）。
6总结
NRG1融合很罕见，目前也没有获批的靶向疗法，免疫治疗效果差 ，对于NRG1融合患者来说最容易获得的靶向药是各种口服HER2-TKI，如阿法替尼、吡咯替尼、奈拉替尼，这些TKI可能有一定效果。靶向HER3/HER2的单抗已经进入临床研究阶段，疗效确切，而且不受先前TKI治疗影响，不过这些单抗目前未在国内开展研究，一般患者用不上。
为此我们也可以考虑已上市的靶向HER2的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗或靶向HER2的ADC，如T-DM1，T-Dxd。NRG1融合也不容易检测，NGS DNA容易漏检，RNA测序更可靠一些，但价格也较高；IHC便宜，但需要新鲜的肿瘤组织样本。
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3、 Tejas Patil et al. Abstract CT229: CRESTONE: A Phase 2 study of seribantumab in adult patients with neuregulin-1 (NRG1) fusion positive locally advanced or metastatic solid tumors.https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-CT229
4、A. Schram,et al. 1315MO Durable efficacy of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, in advanced NRG1 fusion-positive (NRG1+) non-small cell lung cancer (NSCLC). DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2349
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