肺癌新药上市，4款三代EGFR靶向药抗癌效果区别在哪儿？
本帖最后由 强说欢期 于 2023-7-5 17:51 编辑靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性的基因或蛋白进行精准打击的方法，是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段之一。
EGFR是一种细胞表面蛋白，参与细胞增殖和分化的信号通路。部分肺癌患者的EGFR基因突变，导致EGFR过度活化，刺激肿瘤细胞无限制地生长和扩散。这些携带EGFR突变的肺癌患者可以通过服用EGFR-TKI来抑制EGFR的活性，从而达到治疗目的。
根据EGFR-TKI对不同类型的EGFR突变的抑制能力和选择性，可以将其分为一代、二代和三代。
一代EGFR-TKI主要针对敏感突变（如19外显子缺失或21外显子L858R突变），但不能克服耐药突变（如20外显子T790M突变）。
二代EGFR-TKI可以同时抑制敏感突变和部分耐药突变，但仍不能克服T790M突变，并且对野生型EGFR（即正常细胞中的EGFR）也有较强的抑制作用，导致不良反应增加。
三代EGFR-TKI则可以有效地抑制T790M突变，并且对野生型EGFR有较弱的抑制作用，从而提高了疗效和安全性。
此前国内上市的三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼这三种药物，它们都是以共价键的方式与EGFR不可逆地结合，从而持久地抑制EGFR的活性。三代EGFR-TKI相比于一代、二代TKI具有以下几点主要特点和优势：
1.三代EGFR-TKI可以克服一代、二代常见的T790M耐药突变，这是目前EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制，约占50%以上。T790M突变是指EGFR的20外显子上的一个氨基酸由苏氨酸（T）变为甲硫氨酸（M），导致EGFR的ATP结合位点发生变化，降低了一代、二代EGFR-TKI的亲和力，从而使肿瘤细胞重新获得生长能力。三代EGFR-TKI则可以与T790M突变的EGFR形成稳定的共价键，从而有效地抑制其活性。
2.三代EGFR-TKI对野生型EGFR的选择性较高，这意味着它们对正常细胞中的EGFR的抑制作用较弱，从而减少了对正常组织的损伤，降低了不良反应的发生率和严重程度。一代、二代EGFR-TKI由于对野生型EGFR也有较强的抑制作用，常导致皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应，影响患者的生活质量和依从性。三代EGFR-TKI则相对较少出现这些不良反应，或者出现时也较轻微，易于处理。
3.三代EGFR-TKI拥有控制脑转移的优势，这是一代、二代TKI不具备的。脑转移是EGFR突变NSCLC常见的并发症，约占25%-40%。脑转移会给患者带来严重的神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、癫痫等，严重影响患者的生存和生活质量。一代、二代TKI由于难以通过血脑屏障进入脑部，对脑转移的效果较差。三代EGFR-TKI则可以更好地穿透血脑屏障，达到较高的脑部浓度，从而有效地抑制脑部肿瘤的生长。
最近，由贝达药业开发的第四款三代EGFR-TKI——甲磺酸贝福替尼（原临床代号为BPI-D0316）在国内上市，这给携带T790M突变的肺癌患者带来了新的选择。那么这四种三代靶向药有何不同，我们应该如何选择呢？让我们一起来看看吧。
1药物结构
结构上，四种三代EGFR-TKI基本结构是一致的，但在细微处存在差别。
阿美替尼和伏美替尼都是基于奥希替尼进行的结构修饰，阿美替尼是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，这一策略有些类似于诺氟沙星和环丙沙星，甲基和乙基属于同系物替换，也是常用的药物设计手段。
伏美替尼是使用三氟乙氧基吡啶替代了奥希替尼的甲氧基苯，药物与代谢产物的活性更强（疗效增强），穿透血脑屏障的能力也更强（入脑活性增强，治疗脑转移的效果增强）。
而贝福替尼则是通过在吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，增加了与靶点的亲和力，同时亲脂性增强，能更容易通过血脑屏障进入脑。 四款三代EGFR TKI结构对比
除此之外，它们的适应症也有所差异。奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼都适用于以下两种情况：一线治疗携带EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC；
既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。
其中奥希替尼还适用于IB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的非小细胞肺癌患者的术后治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。
而贝福替尼目前仅适用于既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。
2药物临床效果
那么这几款药物的效果如何呢？我们可以从这些药物公布的临床试验数据来看一看：
无进展生存期（PFS）：指从开始治疗到肿瘤出现明显增大或出现新的转移灶的时间。PFS是衡量靶向治疗效果的重要指标之一，反映了药物能够延缓肿瘤进展的能力。根据不同的临床试验，四款三代EGFR-TKI的PFS数据如下表所示：（非头对头）
客观缓解率（ORR）：指接受治疗后肿瘤体积缩小达到一定标准的患者比例。ORR是衡量靶向治疗效果的直观指标之一，反映了药物能够缩小肿瘤的能力。根据不同的临床试验，四款三代EGFR-TKI的ORR数据如下表所示：（非头对头）
3局限性与不良反应
虽然四款三代EGFR-TKI都有其各自的优势和特点，但它们也都有一些局限性和不良反应，需要患者和家属注意和应对。以下是一些常见的问题和建议：
这四款三代EGFR-TKI都不能完全克服肺癌的耐药机制。除了T790M突变外，还有其他一些突变或机制会导致肺癌对三代EGFR-TKI产生耐药，如C797S突变、MET扩增、HER2扩增等 。这些耐药机制会使得三代EGFR-TKI的效果减弱或消失，导致肿瘤再次进展或复发。
患者在使用三代EGFR-TKI时，需要定期进行基因检测和影像学检查，以及时发现耐药的迹象，并根据医生的建议调整治疗方案。
这四款三代EGFR-TKI都有一些常见的不良反应，如皮疹、腹泻、口干、食欲减退、恶心、呕吐等。这些不良反应通常是轻度或中度的，可以通过调整用药剂量或使用对症药物来缓解或控制。
患者在使用三代EGFR-TKI时，需要注意观察自己的身体状况，并及时向医生反馈任何不适或异常的情况，以便及时处理和预防。
总结
总之，四款三代EGFR-TKI都是针对携带EGFR敏感突变或T790M突变的肺癌患者的有效治疗药物，它们各有其优势和特点，也各有其局限性和不良反应。
在选择药物时，患者和家属需要根据自己的基因检测结果、病情、经济等因素综合考虑，并遵循医生的专业意见和建议。
同时，患者在使用药物时，也需要定期复查，及时发现并处理不良反应或耐药现象。只有这样，才能最大限度地发挥三代EGFR-TKI的治疗效果，延长患者的生存期和提高患者的生活质量。
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