三阳型乳腺癌新辅助治疗能否去化疗？
作者：seacat
俗称的三阳型乳腺癌是指激素受体阳性（ER阳性和或PR阳性）和HER2阳性的乳腺癌类型，对于这种类型乳腺癌，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗均有重要作用，那么早期三阳型乳腺癌的术前新辅助治疗能否结合内分泌治疗和抗HER2靶向治疗实现“去化疗”呢？
最近JAMA Oncology报道了一项德国的II期随机对照研究，在可手术的三阳型乳腺癌患者中比较了12周紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和内分泌治疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示化疗+双靶的病理完全缓解（pCR）率显著高于内分泌治疗+双靶，而内分泌治疗+双靶不良反应明显少于化疗+双靶，且在HER2高表达/富集患者中也有较高的pCR率。
HER2阳性乳腺癌降阶梯治疗一直在探索
“降阶梯治疗”是近年来提出的一种全新的治疗策略，主要是通过“去化疗”来实现治疗优化，从而降低治疗强度，使治疗更安全。降阶梯治疗在HER2阳性早期乳腺癌领域开展的如火如荼，其中去除铂类化疗药，以单药紫杉醇化疗联合曲帕双靶（THP）的12周治疗方案有较高的pCR率。
例如在去年ASCO大会报道的WSG-ADAPT研究中THP方案新辅助治疗HER2阳性，激素受体（HR）阴性患者的pCR率高达90%，而同一研究中完全“去化疗”的12周纯靶向HP方案pCR率为34%，不过两组之间5年无浸润性疾病生存（iDFS）率、无远距离疾病（dDFS）率和总生存期（OS）均没有显著的差异，但有化疗的THP方案有更好的趋势，说明“去化疗”可能只适合部分患者，例如HER2高表达患者。
HER2阳性患者也是高度异质性的，除了HR阴性患者，也有HR阳性的三阳型患者，那这类患者接受内分泌治疗联曲帕双靶（ET+HP）的“去化疗”新辅助治疗的疗效能否媲美THP方案呢？WSG-TP-II研究正是要解答这一问题。
图一 2022 CSCO指南对于12周（4周期）THP方案的推荐理由
12周THP方案新辅助治疗三阳型乳腺癌依然强劲，ET+HP也有疗效
WSG-TP-II研究纳入HR阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配接受12周THP或ET+HP新辅助治疗，对于绝经前患者内分泌治疗药物为他莫昔芬，绝经后患者为芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦任选其一）。
2017 年 9 月至 2019 年 3 月期间在德国34个研究中心纳入207例合格患者，其中THP组107例，ET+HP组100例。总共有 93 例ET+HP组患者以及 92 例THP组患者按照方案完成了试验治疗；6 例患者停用 ET +HP，其中因不良事件 ，n = 1；疾病进展，n = 3；研究者的决定，n = 1；违反纳入标准，n = 1；12 例患者停用THP，其中因AE，n = 10；撤回同意，n = 1；违反方案延长治疗，n = 1。从停止治疗的原因，我们也能大致窥见ET+HP有更好的耐受性但疗效可能稍逊：ET+THP只有1例患者因AE停止治疗，相对THP组有10例，而ET+HP组有1例出现疾病进展而THP组则没有。
基线特征在两组之间得到很好的平衡。在随机分配的 207 例患者中，121 例 (58%) 患有 cT2 至 cT4 肿瘤，58 例 (28%) 患者为临床淋巴结阳性，137 例 (66%)为临床 II 至 III 期疾病，88 例 (43%) 患者肿瘤分级为3级。总的来说该“降阶梯”研究依然纳入不少分期较晚，复发风险较高的患者。
研究结果显示，ET+HP组的pCR率为 23.7%（95% CI，15.7%-33.4%），明显低于THP组的56.4%（95% CI，46.2%-66.3%），差异显著（OR，0.24；95% CI，0.12-0.46；P <.001）。
不论是否绝经、肿瘤分期，是否淋巴结阳性，基线Ki67水平高低，ET+HP组的pCR率都低于THP组。
图二 各亚组pCR率，注：ET+T+P即ET+HP，Paclitaxel+T+P即THP
安全性方面，22例患者报告23起严重不良事件，其中10起在ET+HP组，包括1起心力衰竭（已缓解），13在THP组。ET+HP组报告5起3-4级AE，THP组则报告30起，THP组最常见的3-4级AE是腹泻 和感染 。
图三 研究者感兴趣的不良事件汇总，可见THP组各种AE的发生率均高于ET+HP组注：ET+T+P即ET+HP，Paclitaxel+T+P即THP
研究还进行了健康相关生活质量（HRQOL）的问卷调查，在 198 例患者中，115 例 (58%) 在 12 周治疗开始和结束时回答了调查；63 例患者 (55%) 在 ET+HP组，52 例 (45%) 在THP组。在新辅助治疗期间， ET+HP的 HRQOL 评分稳定，但含THP组的 HRQOL 评分显著下降。
HER2最高表达或富集患者疗效更好
研究人员进一步探索患者HER2表达与pCR率的关系，先将患者按照HER2免疫组化≥3+和0-2+分两类，还区分地方实验室检测和中央实验室检测，结果发现ET+HP组pCR患者全都在HER2免疫组化≥3+那里，0-2+则没有pCR患者。THP组也是类似，HER2≥3+达到pCR的患者原多于0-2+。
图四 HER2免疫组化0-2+和≥3+患者的pCR率
由于HER2免疫组化评分是连续变量，0-2+和≥3+只是粗略的划分，研究人员又将HER2免疫组化评分最高和最低4分之1患者的pCR率进行比较，结果发现，在HER2免疫组化评分最高的4分之1患者中，ET+HP组的pCR率为55.6%，THP组pCR率为70.0%。而在HER2免疫组化评分最低的4分之1患者中，ET+HP组的pCR率为0，THP组pCR率为20.0%。
图五 HER2免疫组化评分后4分之3和前4分之1患者的pCR率，深色为ET+HP组，浅色为THP组
研究人员又用PAM50分类对不同患者的pCR率进行比较，PAM50是通过检测50个基因对乳腺癌进行更精准的分类，可分为基底样型，HER2富集型，管腔A和管腔B型。结果发现只有在HER2富集型中ET+HP组才有较高pCR率，但仍低于THP组（34.8% 对 60.8%）。基底样型则两组均无pCR，而管腔A和管腔B型中THP组pCR率均显著高于ET+HP。
图六PAM50分类的pCR率，分别为基底样型、HER2富集型，管腔A型和管腔B型，深色为ET+HP组，浅色为THP组
WSG-TP-II研究结果显示在三阳型乳腺癌新辅助治疗中，THP方案pCR率高，化疗依然举足轻重，但不良事件相对较多，对生活质量有一定影响。ET+HP组pCR率较低，但对生活质量影响较少，研究人员试图找出ET+HP组中哪些患者pCR率较高，着力在HER2表达对pCR的影响，分析显示只有在HER2免疫组化评分最高的患者ET+HP组的pCR率接近THP组，PAM50分类分析结果也类似，但如果ET+HP组的pCR率全靠HER2高表达人群驱动，我们不免疑惑在三阳型乳腺癌的新辅助治疗中内分泌治疗的作用是什么？在未来的研究中是否还应该分析ER表达高低对pCR率的影响呢？此外WSG-TP-II研究随访时间较短，样本较少，还不足以进行有效的生存分析，因此ET+HP方案较低的pCR率是否影响长期生存结局仍是未知。
总结，WSG-TP-II研究结果提示三阳型乳腺癌新辅助治疗还是不能轻易去化疗，“降阶梯治疗”目前也就降到THP 12周方案。对于部分完全无法耐受化疗的三阳型患者，如果HER2表达和ER表达非常高，可以考虑ET+HP方案。
参考文献 Oleg Gluz, Ulrike A. Nitz, et al. Efficacy of Endocrine Therapy Plus Trastuzumab and Pertuzumab vs De-escalated Chemotherapy in Patients with Hormone Receptor–Positive/ERBB2-Positive Early Breast Cancer.The Neoadjuvant WSG-TP-II Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online May 11, 2023.doi:10.1001/jamaoncol.2023.0646
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