如何打造个体化治疗方案，我带你走一遍
作者：三叉戟烤熊
上周的文章里，我们说到在病友群里交流的时候，为什么有些问题能够得到很有价值的回复，有些问题却因为自己的思考不周，而获得无价值甚至误导性的回答，希望大家都能成为会问问题的人。（上周文章详见《想要别人“秒回”问题，先看看自己问“对”了吗》）
在文章结尾提到《指南》已经不能覆盖的或标准方案有效率不高的多线治疗中，单纯评价“某方案在这个阶段能不能用”的问法其实没有多大价值，要列出当前的可行方案，进行合理的排序。
根据什么排序呢？1.有效率；2.副作用；3.经济承受能力；
4.患者明确要求回避的。
今天，我们就伴随着一位多线治疗的朋友的病情，看看到了治疗的关键节点，我们如何分析后续的治疗方案。
初诊情况：
[*]2020年11月确诊肺腺癌IV期。
[*]纵隔淋巴结转移，胸膜转移伴有胸腔积液，成骨性骨转移。
[*]基因EGFR 21外显子L858R突变。
[*]主要基础病为房颤。
治疗经过
阶段12020年12月至2021年7月，埃克替尼治疗，治疗期间同步使用伊班膦酸钠作为护骨针。
讨论1
这里其实有个争议，成骨性转移到底是否需要双膦酸盐作为护骨针。当骨转移瘤进展的时候，肿瘤会进一步侵蚀骨质，双膦酸盐的作用是减缓骨质被侵蚀的速度，在一定程度上能缓解骨痛，降低骨折风险。
当骨转移瘤好转的时候，是由于对转移灶的杀伤性治疗得当而给了骨转移的骨头喘息的机会，需要迅速修复，毕竟不知道什么时候治疗就会耐药了，或者被放疗压制的转移灶又死灰复燃，这时双膦酸盐的作用就是抓紧时间，加速骨质恢复，相当于为治疗锦上添花，不使用也有骨转移灶痊愈的。（详情可阅读《点开收藏！肺癌骨转移治疗要点一文详解》）
而我们今天分析的这位朋友的病情是成骨性转移，根据双膦酸盐的原理，成骨性转移并没有对“减缓骨质被侵蚀”或“加速骨质恢复”的需求，所以，笔者倾向于成骨性骨转移不需要双膦酸盐的辅助治疗。
阶段22021年7月，左腿骨转灶进展，疼痛明显，对骨转移灶放疗30次，同时胸部CT发现原发灶进展，血液单项检测EGFR T790M阳性。
2021年7月21日至2021年11月21日，奥希替尼治疗，同步继续使用伊班膦酸钠。
2021年11月复查，肺部病灶稳定，腹部增强CT及磁共振提示肝转移，最大尺寸16mm。
讨论2
血液单测EGFR T790M为一代药耐药后更换三代药满足报销政策提供了最为便宜的针对性选项，但同时存在重大的弊端——检测不完整。
肿瘤在治疗“压制”的过程中，容易造成耐药类型细胞的富集，从而在复查的过程中出现原发灶进展、转移灶进展或者新增转移灶，也就是某部位对当前药物耐药。将EGFR T790M这种有60%几率赌中一代耐药原因的单项作为检测，在满足报销政策方面最为实惠，但是不能覆盖到其他耐药原因，包括本患者遇见的原发灶换药后稳定，说明血液中查到的EGFR T790M是原发灶对一代药耐药的原因，但是原发灶或转移灶还可能产生了其他耐药机制的细胞，并且随血液进入了肝脏，自由自在地在此地开发了“新殖民地”，这一点如果当时检测多一些，或许能查到。
当然，由于现在没有标准认定耐药后的基因检测应该怎么做，也没有对基因检测进行医保覆盖，因此，当时的血液单测EGFR T790M的选择并不能说是失误，只是从结果来看比较遗憾。由于时间跨度仅为4个月，考虑EGFR三代药继发耐药再出现相关耐药机制的几率太小，因此还是偏向于一代药使用过程中，不同细胞选择了不同的抗药之路。
阶段32021年11月21日至2022年4月，维持原奥希替尼，联合卡马替尼（INC280）250mg每天两次，继续使用伊班膦酸钠。期间肝转移灶从发现时候的16mm到6mm，再到肝转移灶消失。
讨论3
在EGFR敏感型突变（19Del或21 L858R）一代耐药的时候，EGFR T790M突变作为发生率最高的耐药原因，占50~60%，而排名第二的则是MET扩增，占10~20%。
同时，即使我们把EGFR三代药继发耐药也分析进来，新增MET扩增的几率还有15~20%，此前由于对EGFR C797S的测定数据不完善，原认定EGFR C797S作为三代耐药之后出现几率排名第二的基因变异，现在普遍认为其发生率超过MET扩增，成为几率最高的三代药耐药原因，也是正在临床试验中的“EGFR四代药”的主要靶点。
因此，这位患者在使用EGFR三代药奥希替尼出现原发灶稳定（骨转移灶也稳定）而新增肝转移这种典型肿瘤异质性问题的时候，做了一个有效把握很高的选择，盲试联合MET抑制剂卡马替尼，这是本例治疗成功的第一个亮点。
阶段42022年5月复查，肺部病灶继续稳定，胸膜转移灶较前进展，肝转移灶还是消失的状态，骨转移灶较前略增多，新增脑转移（无症状，最大约10mm）。
治疗方案作出调整：
奥希替尼联合卡马替尼不变，伊班膦酸钠的辅助治疗不变，2022年5月9日 、5月31日、6月28日三次单药培美曲塞化疗，7月25日复查标记物CEA略下降、胸膜转移灶进展。
讨论4
胸膜转移灶的进展是在奥希替尼和卡马替尼的联药过程中出现的，但是很难确定是局部药物浓度导致问题还是新增其他耐药基因，骨转移灶的新增则表明骨转移灶方面新出现了未知的、且不同于MET扩增的耐药因素，因此添加培美曲塞化疗的选择合理。由于担心耐受性问题，再加上进展幅度并不明显，没有选择含铂双药化疗也是权宜之计，无可指摘。
另外，脑转移灶无症状，为了避免药物对脑转移灶的疗效无法评估，暂不放疗的选择虽然略有冒险，但从总体考量也比较适合。
阶段5奥希替尼联合卡马替尼不变，伊班膦酸钠的辅助治疗不变，7月26日，化疗方案由原培美曲塞单药变为培美曲塞+奈达铂+恩度的联合。8月22日复查CEA 下降，胸部CT稳定。
8月23日，卡马替尼由原来的250mg每天两次减为200mg每天两次，其余不变。9月19日复查CEA与胸部CT均稳定。延续此方案又进行了两个周期，复查均为稳定。
讨论5
由于对上一阶段的单药培美效果不满意，此时添加铂类的选择是本例治疗成功的第二个亮点，培美曲塞对于进展期的无力阻止，并非绝对意义上的耐药，而是抗代谢化疗药在缺乏铂类杀伤来配合的情况下，独木难支。如果缺乏化疗药的基础知识而照本宣科的匆忙换药，则可能错过这一阶段的稳定机会。
阶段62022年11月28日至2023年2月，暂停化疗，卡马替尼恢复250mg每天两次，继续联合奥希替尼治疗。2023年2月13日复查，骨转移进展，肺原发灶明显进展，肝转移灶又出现了，尺寸最大为30mm。现在面对关键的治疗选择。
我们说有哪些治疗可选呢？由于病灶涉及多个部位，我们列表来看：
（1）原发灶和淋巴结几乎完全同步、胸膜转移灶由于受位置影响疗效且与原发灶表现异质性并不明显，因此三个一起考虑。
培美曲塞+奈达铂的化疗并非耐药停药，而是主动停药，备选，但考虑到此前效果也不是能够有效缩小，仅仅是稳定，因此小分子抗血管靶向药和更换紫杉醇化疗方案，作为同级别选项；
（2）肝转移灶作为MET IB型抑制剂治疗后CR的状态后续又在使用MET IB型抑制剂过程中出现进展，考虑可能出现MET扩增之后又有继发突变的可能性最高，因此，选药中MET II型抑制剂的次序高于其他，由于使用培美为基础的化疗联合治疗过程中从未复发，因此这个排到第二；
（3）尽管骨转移灶和脑转移灶在基因推断上不相同，但是在此前的治疗中都有化疗前进展，培美为基础的化疗中稳定，停了化疗后就进展的一致表现，因此，培美+铂类作为这两部分转移灶的无可替代的最佳方案，小分子抗血管靶向药作为替补。
综合这三个分析，后续方案覆盖所有病灶的有效性排序：【以下内容仅为根据基因和治疗过程分析内容，不可代替医嘱】第1位置：奥希替尼+培美曲塞+铂类，由于有水肿，加上卡马替尼的继发耐药，考虑可停掉卡马替尼；
第2位置：奥希替尼+卡博替尼，因为卡博替尼是MET II型抑制剂，同时又是小分子抗血管靶向药，满足以上所有位置的条件；
第3位置：奥希替尼+紫杉醇（+铂类），既然培美+铂类没有耐药，这个方案完全是替补位置的选项。
同时，如果选择了奥希替尼+培美曲塞+铂类的治疗方案，在使用后出现了脑转移以外的某位置进展，则可以对进展病灶进行活检和基因检测，再考虑调整治疗方案。
从副作用的角度分析：患者当前的体力评分和低蛋白水肿状况都需要有一定的缓解，达标之后就可以接受奥希替尼+培美曲塞+铂类的治疗；而执行上较为方便的奥希替尼+卡博替尼，加上原本计划先尽快控制迅速进展的肝转移灶，却因为D-二聚体突然在最近高出正常上限十倍以上而无法进行，当务之急还需要排查血栓。
经济上，两个方案都可以接受。
患者依从性良好，过去治疗中患者的家属照料也足够细致，副作用处理及时、到位，因此后续的治疗方案应该在低蛋白和凝血的问题解决之后可以顺利开展。
以上就是我给大家带来的实例分析，大家看到一个复杂的病情需要很多内容的综合考量，就在我写下这篇文章的当天，依然有群里的朋友只发了基因检测报告之后问我能否帮忙解读一下或者问应该用什么药，其实除了上一篇文章里提醒大家不要看个体用药受益情况，本篇还要提醒大家不要根据一个检测项目决定治疗方案。
基因检测的解读要基于分期、病理、治疗史三个基础之上，还要结合患者的基础疾病、当前的症状、用药禁忌以及经济状况。因此，大家在病友群交流，一定要学会提问和总结病情的技巧才能事半功倍。
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