脑膜转移的治疗-与爱共舞论坛申龙海老师邀请大咖潘振宇教授授课笔记20221218
一、上一期精彩授课回顾上一期潘振宇教授对脑膜转移的诊断进行了精彩的授课，纠正了很多模糊的认识，比如
①脑膜转移可以发生在肿瘤的各个阶段，不只是晚期才有。②相对线性强化是脑膜转移影像学的特异性表现。③脑膜转移有3个典型症状和不典型症状。④脑脊液的采集量要大于10ml。⑤脑脊液大于130ml，每天分泌500ml。⑥脑脊液压力超过200叫高颅压。⑦即使脑脊液没有阳性，按照评分大于4分，也可以按照脑膜转移进行治疗。
二、本期脑膜转移治疗授课笔记
本期潘振宇教授带来了脑膜转移的治疗。脑膜转移的治疗，规范化治疗是肿瘤学相关治疗必须遵循的原则，规范化治疗是建立在具有科学依据以及真实的循证医学研究证据之下的诊疗方案，规范化治疗通常有较高的有效率和高度的安全性。脑膜转移的治疗包括
①鞘内化疗简称it，
②放射治疗简称rt，
③系统治疗简称ST，包括分子靶向治疗，免疫治疗系统化疗。
④外科治疗，包括ommaya囊植入，VP分流。
⑤支持对症治疗。
1.鞘内化疗。鞘内化疗是一种直接有效的治疗方法，主要采用鞘内注射的方式进行。鞘内化疗用药方式为：先进行诱导治疗，然后进行巩固治疗，然后进行维持治疗。比如培美曲塞诱导治疗为每周两次给药，随后每周一次给药。
1.1鞘内化疗的特点
①不需要通过血-脑积液屏障，
②不需要经过血液循环及肝脏代谢。
③小剂量药物实现较高的药物浓度。
④全身毒性相对系统给药毒性低。
1.2鞘内化疗的药物包括。
①氨甲蝶呤
②阿糖胞苷
③赛替派，
④拓普替康。
⑤依托泊苷。
⑥培美曲塞等六种。
1.3培美曲塞
①培美曲赛二纳是一种多靶点抗叶酸抗代谢类的细胞周期特异性抗肿瘤药物。在系统给药中显示出良好的抗肿瘤活性，被广泛用于各种肿瘤的系统化疗。是非鳞非小细胞肺癌一线治疗药物，安全性好，无中枢神经毒性的报道。培美曲赛于2021年成为第6种可以用于人体鞘内给药的化疗药物，进入中国的指南。
②培美曲塞治疗时先进行诱导治疗，通常每周两次随后巩固治疗，每周一次，初始剂量10毫克。在15毫克组出现了中枢神经毒性和胆红素的升高。15毫克给药组出现了化学性脑膜炎，三级肝细胞性胆红素升高4级，骨髓抑制发生率8%，主要表现为白细胞和血小板的降低。
③3~4级毒性反应发生率21%，未见神经毒性反应，主要毒性为血液毒性，包括转氨酶的升高等。
④应用叶酸和B12的情况下，可明显降低血液学毒性，无毒性累积。
1.4鞘内化疗的给药方法。
①腰穿术，相对简单易行，对医生比较麻烦，对患者有心理负担，约15分钟。
②欧马亚囊植入术。全麻手术昂贵，但每次给药方便。
③脑室腹腔分流也就是VP分流，用于经过筛选的高颅压患者，风险包括种植播散，堵塞，给药需要特殊的开关装置。
1.5鞘内化疗的缺点。
①鞘内化疗多药联合毒性反应增加，无治疗的获益。
②腔内化疗药物弥散度不足两毫米，只治疗脑脊液漂浮的肿瘤细胞和脑膜表面的癌细胞，对实体瘤无效。
③有中枢神经毒性，化学性脑膜炎等。
④难以进入Robin space及神经根梢。
⑤鞘内化疗往往需要放疗的辅助。
2.放射治疗。放射治疗是脑膜转移的主要辅助治疗手段。在国外脑膜转移病人先做放疗。放疗对于中枢神经系统转移有非常重要的意义，病人有明显的生存获益。
2.1作用
①可以消灭聚集的肿瘤细胞，
②重建受阻的脑脊液循环，改善鞘内化疗药物弥散及疗效。
③降低药物循环不畅所致的神经毒性
④有效治疗同时存在的脑实质内转移瘤放疗
⑤被推荐早期应用于脑膜转移的治疗。放疗可以改善神经功能障碍及相关症状改善生存质量，被推荐用于脑膜转移的姑息性治疗。
放射治疗是否改善脑膜转移患者生存期呢？
2.2方法
①采用局部受累区域照射。
②放疗区域，主要为影像学病灶区引起临床症状区以及脑脊液梗阻区。
③主要包括全脑放射，区段椎管。
④全中枢照射明显增加毒性反应，仅用于白血病或淋巴瘤脑部转移。
⑤放射治疗的技术设备对本病治疗影响不大，追求射波刀没有太大影响，
⑥聚集照射（SRS），用于同时存在的脑实质转移瘤的治疗。
3.系统治疗。系统治疗包括靶向和免疫治疗。
3.1一项bloom study的研究，用奥西替尼治疗具有EGFR突变非小细胞脑膜转移病人。
41个病人中位生存期11个月，生存期从8~18个月。
80毫克有效情况下，如出现进展，使用160毫克又有效。这就是为什么现在奥西替尼在脑膜转移中可以使用160毫克的原因。
3.2厄洛替尼替尼的脉冲疗法。
NCCN指南，厄洛替尼脉冲治疗脑膜转移有效率较高。
3.3免疫治疗。
①免疫治疗脑膜转移，中位生存期，通常比较短，只有几个月。并且通常有一定的毒性反应。
②免疫联合鞘内用药，相比单纯免疫治疗可以提高中位生存率。
4.其他治疗
在科学上有一篇文章说，可能有新的药物可以治疗脑膜转移，该团队主要是发现了肿瘤和免疫细胞竞争铁剂，后续可能用铁剂治疗脑膜转移。
5.NCCN指南脑膜转移治疗
5.1预后良好
①系统治疗。包括靶向治疗或者是系统化疗。
②鞘内化疗。首先进行脑脊液检测如正常循环则鞘内化疗，如不正常循环首先进行全身大剂量放疗，脑脊液循环正常后，再重新做鞘内化疗。
③全脑放疗+局部放疗。
5.2预后不良
采用姑息治疗加局部放疗。有靶向药物的也要吃靶向药物。
5.3治疗模式的选择。
①放疗被推荐早期应用。
②放疗后鞘注化疗所致的神经毒性更为严重。但放疗可以缓解神经系统症状，改善生存质量。
③鞘内化疗同步放疗的临床研究结果良好。
④鞘内化疗和放疗同步治疗，曾经是脑膜转移理想的标准治疗方案。
6.脑膜转移治疗总结。规范治疗是治疗的基本保障，是达到最佳治疗效果的唯一途径。奇迹是在科学的基础上，通过规范合理的个体化综合治疗产生的。这是大部分患者最佳选择。治疗的目的是为了缓解症状，恢复神经功能，延长生存期。目前，放疗联合鞘内化疗，靶向治疗维持治疗的综合治疗方案，可能具有更长的控制时间和生存时间。
①小分子靶向药物奥希替尼，劳拉替尼，达克替尼，阿法替尼治疗具有EGFR/ALK突变的脑膜转移患者有一定优势。
②脑积液基因检测不应盲目的夸大。
③不建议盲试靶向药物，有效率低，浪费金钱，耽误治疗。多种靶向药物的联合，目前尚无一定的科学依据。但有一定的个例有效。
④免疫治疗，疗效尚不理想，可作为最后的选择。
⑤抗血管生成药物缺少科学依据，未见客观有效的报道，尤其是贝伐单抗，在中枢神经免疫环境下，不太理想。
⑥神经毒性和认知系统障碍发生率很低，副作用关键还是在于肿瘤本身。
⑦脑积液转阳不能评价为疾病复发或进展。
⑧神经功能障碍大多恢复比较慢，甚至无法恢复，但这并不代表治疗无效。
⑨效果评价复杂，主要通过脑脊液细胞学，神经影像学，神经功能，症状。
最后，再次感谢潘振宇教授的精彩授课。不足之处，请批评指正！
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在无国界病人这本书中，特别指出了中美放疗的差别。 MD安德森癌症中心终身教授张玉娇教授说过，美国超过一半的肿瘤患者靠放疗治愈。而一些肿瘤医生对放射性治疗计划的认识都远远不够，在一些本有可能治愈的肿瘤病例中，由于放射治疗计划设计的剂量不足，根本不能根治肿瘤，还有一些病例是放射治疗计划设计的，剂量分布不合理，导致肿瘤周围正常组织器官受损，增加了病人病人的痛苦，一个优秀的放疗治疗计划的设计通常需要1~3天时间，希望在质量和效率上取得两全的结果，放射治疗计划应该是非常重要的一个环节。 原来我的印象一直是脑膜转放疗效果不好，这里怎么提出放疗是有效方案？ hzpolo 发表于 2022-12-19 14:18
原来我的印象一直是脑膜转放疗效果不好，这里怎么提出放疗是有效方案？
鞘内化疗同步放疗临床研究效果不错。 hzpolo 发表于 2022-12-19 14:18
原来我的印象一直是脑膜转放疗效果不好，这里怎么提出放疗是有效方案？
NCCN指南2021原文，对于评分大于60分的患者，首选系统治疗，其次为鞘内系统性治疗对于肿瘤体积大和有神经系统症状，可行SRS或者RT（受累区或者全脑）。 总结的非常详细
vp分流术可以大幅度缓解脑脊液分泌量增加引起的高颅压，但是通过分流管鞘内给药可能会导致部分药物直接留到腹腔降低疗效 申医生 发表于 2023-01-24 12:16
总结的非常详细
vp分流术可以大幅度缓解脑脊液分泌量增加引起的高颅压，但是通过分流管鞘内给药可能会导致部分药物直接留到腹腔降低疗效
谢谢您的回复，感谢与爱共舞论坛，祝申老师新年快乐，阖家欢乐！ 想请问“脑膜转移有3个典型症状和不典型症状”具体表现是什么？谢谢 DanicaWong 发表于 2023-03-21 12:38
想请问“脑膜转移有3个典型症状和不典型症状”具体表现是什么？谢谢
典型症状1-头部症状表现为头痛后颈部的不适。
典型症状2-颅神经症状表现为复视耳鸣面瘫等等。
典型症状3-精神症状表现为反应迟钝，嗜睡，有的时候有癫痫发作。
不典型症状，包括头晕，呕吐淡漠，认知减退及神经症状等。有的时候容易漏诊误诊，比如把脑梗塞，眼病，副瘤综合征，胃肠病等。 鞘注加靶向一年了，现在出现面瘫了，好难，该怎么办
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