ALK靶向药十四大常见不良反应处理（下）
作者：淼淼
书接上回，上篇已经为大家讲述了七种ALK抑制剂常见的不良反应以及处理措施，那么下篇我们就将剩下的七种不良反应讲完。（上篇文章详见《ALK靶向药十四大常见不良反应处理（上）》）
八、+心脏不良反应
ALK抑制剂所引起的心脏不良反应主要表现在QT间期延长与心动过缓。尽管在多种药物中都有过心脏不良反应的报道，不过总体发生率较低。QT间期延长的临床表现可有头晕、心悸、晕厥、癫痫或不明原因的意识丧失等。心动过缓（＜60 次/分钟）可导致疲劳、头晕、晕厥、胸闷、心悸、低血压和疲劳，严重者可以发生晕厥、低血压等血流动力学障碍的表现。虽然心脏不良反应的临床发生率不高，但容易被临床忽视而造成严重后果。
除了上述两种不良反应，劳拉替尼还存在高血压与房室传导阻滞两种特有的不良反应。
高血压分级
尽管ALK抑制剂引起的心脏不良反应的发生率较低，一旦发生，容易造成严重后果，所以应时刻提高警惕，一旦出现头晕、胸闷、心悸等症状，患者应及时前往医院尽快完成炎症指标（如血沉和C反应蛋白）、心肌酶、前脑利钠肽、心电图、超声心动图等检测评估。
心脏不良反应分级（上）及处理（下）
而对于使用劳拉替尼的患者，在开始治疗前就应控制血压，将血压控制到＜130 mmHg/80 mmHg。可起始采取联合降压药物（单片固定复方制剂）治疗，并在治疗后2周时以及之后至少每个月监测诊室血压，患者可以在家自备血压监测，必要时24 h动态血压监测。
给予降压治疗时，同时需要注意动脉粥样硬化、动脉瘤、心力衰竭、代谢综合征、慢性肾衰竭和视网膜病变等并发症。如果经过最佳医疗措施仍不能充分控制，那么患者有可能需要永久性终止劳拉替尼治疗。
对于房室传导阻滞的处理，患者在开始劳拉替尼治疗前、治疗期间每4个月（如果患者此前存在心脏问题则应每个月）以及有如头晕或晕厥、心悸或胸痛、应用新的或改变了原有的心血管药物的情况时，应注意监测心电图及24小时动态心电图监测。
如果患者出现二度或三度房室传导阻滞的患者应及时前往心血管科以行更明确的检查。一度和无症状二度患者可继续日常活动但避免导致PR间期延长的药物（如地高辛、毒毛花苷k注射液、美托洛尔、硝苯地平等），二度且症状持续和三度患者有必要安装起搏器。若出现三度复发，也可考虑永久性终止治疗。需警惕起搏器感染常见于老年人，特别是有基础疾病者。
九、+间质性肺疾病（ILD）
ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，特点是局部肺间质出现非感染性炎症，慢慢发展会形成局部肺纤维化，严重时甚至会发展为呼吸衰竭和心功能不全。
如果患者表现出咳嗽，以干咳为主；渐进性呼吸困难，活动后呼吸困难更明显；发热；全身伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等时，这应该小心可能是间质性肺疾病的出现。
ILD分级
关于ALK抑制剂引起的间质性肺疾病，此前论坛中曾发表过一篇详细介绍以及如何处理的文章，此处我们就不多加以赘述，有兴趣的读者可以点击阅读《凶险、“罕见”的 ALK 抑制剂相关的肺毒性到底该怎么办? 看完这篇就明白了!》
十、+视觉障碍
视力障碍可以说是ALK抑制剂特有的不良反应。在克唑替尼使用中十分常见，其总体发生率在60%-71%，不过其3级不良反应仅占到0-1%。除此之外，在阿来替尼的试验数据中，也有3%的患者出现了视觉减退、视力模糊、飞蚊症、畏光和复视等视觉障碍。
一般来说，视觉障碍多表现为短暂性的（＜30s或30s-60s），且会随着靶向药物使用时间的增加而减少，对患者的日常生活影响较小或没有影响，因此一般不需要特殊的处理。
如果患者的出现持续或严重的视觉障碍，则应该及时前往医院排除除非药源性的视网膜病变、视神经病变或中枢神经系统的病变，必要时眼科专科就诊。
十一、+代谢失衡
这是一组是复杂的代谢紊乱症候群，包括为低蛋白血症和低钙血症（常见于克唑替尼）、体重增加（常见于劳拉替尼）、高血糖（常见于赛瑞替尼与劳拉替尼）、血脂异常、高血黏等。
在克唑替尼患者中，低蛋白血症与低钙血症的发生率分别为11%和10%。因此当患者出现重度口渴或排尿频次增加或饥饿感增加、头痛、思考困难或专注力障碍等，应注意监测电解质和血糖，并给予对症处理。
据试验统计，中国患者使用劳拉替尼发生高脂血症的发生率在90%以上，这远高于，高于总人群（不超过70%）。尽管高脂血症导致的剂量延迟（因高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要暂停治疗的患者分别为4%和7%）、减量（1%和3%）或永久性终止治疗（总计1%）的情况很少。
而动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病风险随着血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平升高而增加；当血清甘油三酯＞500 mg/dL时，急性胰腺炎风险明显升高。
劳拉替尼相关高脂血症的管理流程
无论高血脂源于基础疾病或继发于其他因素，还是劳拉替尼所致，降脂管理与劳拉替尼治疗是平行和并行的。
降脂首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀；若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布（降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇的联合降脂药物治疗首选他汀类+依折麦布）。
不过需要注意的是吉非罗齐联合他汀类药物可增加肌病的风险，禁忌同时使用。
治疗劳拉替尼相关高脂血症的他汀类推荐剂量
除了高脂血症，使用劳拉替尼的中国患者发生高血糖的概率也要高于总人群。因此在开始治疗前，患者应查验空腹血糖，并在治疗期间定期监测。
当出现高血糖时，需及时给予降糖治疗，以避免视网膜病、肾病和心血管疾病等并发症。若经最佳医疗措施仍不能充分控制，需永久性终止劳拉替尼治疗。
十二、+CNS反应
CNS反应也就是中枢神经系统反应，常见于服用劳拉替尼的患者，主要表现包括癫痫发作、精神影响以及认知功能（如意识、记忆、时空定位、注意力等）、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠改变。
使用劳拉替尼的患者家属应及时注意患者思考障碍、情绪变化、幻觉、癫痫、言语或睡眠变化，并且患者应该在治疗前和治疗期间定期通过影像学监测中枢神经系统的状态（开始治疗后每6周一次直至30个月，之后每3个月一次）。
若患者之前就接受过精神方面的治疗，那么需要间隔出一段停药时间再开始使用劳拉替尼。出现中枢神经系统反应时，应根据严重程度调整劳拉替尼剂量。大多数中枢神经系统反应能够在调整剂量或不进行临床干预的情况下缓解。
劳拉替尼相关中枢神经系统反应的管理流程
十三、+周围神经病变
周围神经病变的典型症状为四肢刺痛、麻木和疼痛，主要发生于使用劳拉替尼的患者人群中，且患者周围神经病变常与体重增加和/或水肿重叠。
在使用劳拉替尼之前，患者应该确认者是否因其他基础疾病或先前化疗而既存周围神经病变及其相关的功能缺陷。对于3级或4级周围神经病变，可以暂停劳拉替尼直至症状缓解至≤2级或基线值之后，适当减量继续治疗。
针对疼痛性周围神经病变的药物首选普瑞巴林和加巴喷丁，逐步滴定至最大耐受剂量。需注意，二者可导致头晕、困倦和步态障碍，镇静安定类或抗抑郁药能够增强这种镇静效果。另外，加巴喷丁与阿片类药物同时使用时，可发生呼吸抑制。
十四、+超敏反应
关于超敏反应，目前仅有研究报道表示曾有2例使用克唑替尼的患者发生了超敏反应，表现为服药后数小时出现全身皮疹。
这些患者接受了脱敏治疗：首先给予单剂氯雷他定（10 mg）、西替利嗪（10 mg）和非索非那定（180 mg），1 小时后，每15分钟给予1次克唑替尼，剂量递增，持续3 h。脱敏后，患者继续服用克唑替尼未再出现超敏反应的症状。
CPK：肌酸磷酸激酶
以上就是目前国内上市的ALK抑制剂常见的不良反应，希望各位患者及家属能够从有所收获。只有提前对不良反应加以了解并在出现早期及时干预，才能使药物所致的不良反应最小化，避免不必要的减量或停药，提高患者的生存获益和生活质量。
也希望在不就得将来，会有更小副作用，更长有效期的靶向药出现，带领肿瘤患者正式进入慢性病时代。
参考文献 王可,李娟,孙建国,等. 间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版). 中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.32. 周清,陆舜,李勇,等. 劳拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识. 中国肺癌杂志,2022,25(8):555-566. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.39. 江美林,彭文颖,邬麟. 克唑替尼引起严重不良反应致死1例. 中国肿瘤临床,2018,45(6):323-324. DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2018.06.247. 魏静. 克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的观察及护理. 养生保健指南,2018(47):287. DOI:10.3969/j.issn.1006-6845.2018.47.282.
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