小曲 发表于 2021-11-5 18:40:09

细胞免疫疗法——让“谈癌色变”成为过去式


作者:杨凤丽

从前,几乎人人都是“谈癌色变”,但近年来,世界对癌症科技攻关的加强,使现在许多深陷绝望的癌症患者看到了希望的曙光,而其中最有发展前景的技术莫过于TIL细胞免疫疗法、NK细胞免疫疗法、CAR-T细胞免疫疗法。

40天,7个转移病灶消退,是什么神操作?
2016年,一位50岁的女性不幸罹患转移性结肠直肠癌,她因为不愿接受只能续命而不能根治的化疗方案,所以去参加了Rosenberg的实验。

从患者的CT影像中发现有十个肺部病灶后,试验人员决定用VATS切除其中的三个,并培养从肿瘤碎片中产生的肿瘤浸润淋巴细胞,接着又对三个病变样本进行测序,以评估由肿瘤所表达的突变。

结果显示,患者存在人类胃肠道癌症中最为常见的KRAS突变体和能特异性识别突变体KRASG12D的CD8+T细胞。试验人员就从中选择了对G12D突变体反应最频繁的CD8+T细胞进行扩大化培养,等到培养出肿瘤浸润淋巴细胞1480亿个并包含有75%的CD8+T细胞时,便将其输回到患者体内。
图2 患者转移病灶的变化情况( 出自TRAN, ERIC, ROBBINS, PAUL F., LU, YONG-CHEN, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. The New England journal of medicine,2016,375(23):2255-2262. DOI:10.1056/NEJMoa1609279.)
经过40天的TIL细胞免疫疗法,患者的7个转移病灶全部消退,该女子重获新生,四年后仍然无任何疾病进展。

TIL细胞疗法——“自相残杀”
TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)来自于患者的肿瘤,所以能直接识别癌细胞的靶标。根据这个特点,科学家们将肿瘤细胞或腹水中的TIL提取出来,然后分离TIL+外周血单核细胞(PBMC),并在体外扩增活化,最后输回到患者体内,使其释放细胞毒素直接杀伤肿瘤。TIL细胞免疫疗法的费用大约在70000~80000美金,已在治疗实体瘤方面取得了客观缓解率达到56%,完全缓解率高达24%的好成绩。

就目前而言,TIL细胞免疫疗法能缓解宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、晚期肺癌、肉瘤等疾病,但是TIL细胞分离数量少、扩增倍数低、回输细胞的存在时间及是否会被肿瘤微环境影响而受到抑制等局限,大大削弱了该疗法的有效性。

不过,中国科学家赵洁突破了这个局限性,研发出了超级TIL疗法。相比传统的TIL细胞免疫疗法,它多了个在体外将基因改造成能攻克肿瘤环境障碍,而且无限复制的环节,未来有望在实体瘤领域“大放异彩”。

短短30天,DLBCL就“甘拜下风”
在2017年的一篇文献中,一位年仅34岁的女性不幸患上弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),她在接受常规临床的药物治疗和化疗的同时,又进行CAR-T细胞免疫治疗。
图4 患者病情缓解情况(出自文献Chimeric antigen receptorT‑cell therapy — assessmentand management of toxicities)
在此过程中,尽管出现了发烧39.5℃、书写障碍、不能辨别方向等常见临床症状,但在第30天时,患者病情有了缓解的症状,12个月后患者病情依旧处于缓解状态。

五款CAR-T细胞疗法上市,让癌症“无处可逃”
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是将人类体内的T细胞提取出来,经过基因工程手段,在体外修饰改造并安装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”后,再回输到患者体内释放颗粒霉素B、穿孔素等物质对抗癌细胞的一种技术。

经过几年的努力,这项技术得到了一代又一代的更新,距今已有五项CAR-T细胞疗法被FDA批准上市,总费用至少为37万美元。

CAR-T细胞免疫疗法不仅精准,而且不受MHC的限制。它既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可以利用糖脂类非蛋白质抗原,肿瘤抗原靶点因此有很多。最值得一提的是,CAR-T细胞有着免疫记忆功能,可以长时间地在体内存活。

尽管如此,但“是药三分毒”,CAR-T细胞疗法在治疗过程中,会不可避免地发生细胞因子释放综合征(CRS)。CRS患者会出现发热、低血压、呼吸功能受损及高细胞因子水平的并发症等。
图 6 CRS的症状和分级(出自文献Chimeric antigen receptorT‑cell therapy — assessmentand management of toxicities)
CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症方面有很大的成效,但是在实体瘤的应用上稍逊色于TIL细胞免疫疗法。根据日本京都大学的研究报告,将基因编辑过的iPS细胞分化为T细胞后,这种iPS -T细胞在不刺激免疫细胞的情况下可以达到良好的抗癌效果。相信该疗法在未来能突破实体瘤的颈瓶,并可以有效缓解甚至消除不良并发症。

四天时间,化疗做不到的事,它做到了
有一位女性患上了急性髓性白血病(AML),多次化疗,依旧不见好转,直到她抱着一种尝试的心态,接受了儿子捐赠的NK细胞的实验性细胞回输后,在第四天发现渗透性皮肤病已消失,这让她看到了生的希望。之后,她进入了逐渐缓解的状态。

NK细胞免疫疗法——“慧眼识癌”
成熟的自然杀伤细胞(NK)与靶细胞形成免疫突触后,会以胞吐的方式释放穿孔素和颗粒酶,继而杀死肿瘤细胞。该细胞也可以通过分泌IFNγ、TNFα、IL-1、IL-10等细胞因子和CCL3、CCL4等趋化因子,来调节免疫系统的免疫细胞,使它们聚集在炎症发生部位,诱导其活化和增殖,进而产生固有和适应性免疫应答。

此外,NK细胞还会形成抗体依赖的细胞介导的细胞病毒作用(ADCC):当免疫系统“护法”之一B细胞“察觉”到癌细胞入侵时,会把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为“路标”,不让NK细胞“迷路”,方便它识别并结合肿瘤抗原特异性抗体Fc段,从而发挥杀伤作用。

NK细胞源自胎盘,可以识别健康细胞和肿瘤细胞,不需要MHC分子进行抗原递呈和抗原激活,可以靶向多种致病性抗原,具有更强的细胞毒性。
图 8 NK细胞通过平衡信号对病毒性感染和转化细胞作出反应。(出自JACOB A MYERS, JEFFREY S MILLER. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy..Nature reviews. Clinical oncology,2021,18(2):85-100. DOI:10.1038/s41571-020-0426-7.)
在中国,NK细胞免疫疗法的费用在五万元到十万元人民币,目前尚在临床研究阶段。虽然该疗法存在免疫检查点的激活或抑制机制,但是不会像CAR-T细胞引发细胞因子释放综合征那样严重的不良反应,而且无论是对抗实体瘤,还是针对血液癌症,NK细胞都向人们展现了具有前景的一面。

总结
细胞免疫疗法繁多,其中TIL细胞免疫疗法、NK细胞免疫疗法、CAR-T细胞免疫疗法“各有千秋”,都让患者看到了它们的“潜力所在”,相信在不久的将来,这些“宝藏细胞”会给癌症患者带来更多的好消息!


参考文献:

JACOB A MYERS, JEFFREY S MILLER. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy..Nature reviews. Clinical oncology,2021,18(2):85-100. DOI:10.1038/s41571-020-0426-7.

TRAN, ERIC, ROBBINS, PAUL F., LU, YONG-CHEN, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer.The New England journal of medicine,2016,375(23):2255-2262. DOI:10.1056/NEJMoa1609279.

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