一代TKI联合化疗药（JMIT）

     本研究是一项多中心、随机、开放、II期研究，意在在携带EGFR突变的晚期NSCLC东亚患者中比较一线培美曲塞 + 吉非替尼（P + G）治疗与吉非替尼单药（G）治疗。本研究在中国、日本、韩国和台湾的35家研究中心进行。研究主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、及药物耐受性。

     入组2012年2月 - 2013年8月，共入组191人，经组织学或细胞学证实为NSCLC的EGFR突变（主要为Del 19、21 L858R突变）的IV期或复发性东亚患者。患者年龄≥18岁（日本和台湾≥20岁）， ECOG评分为0或1，可测量病灶，允许既往接受过早期NSCLC治疗。排除标准主要为既往接受过全身化疗、TKI治疗、免疫治疗或生物治疗；其他排除标准包括入组前28天内接受培美曲塞或EGFR-TKI辅助或新辅助治疗、胸部放疗或不能服用叶酸、维生素B12和地塞米松。


     P + G组吸烟比例高于G组（36% vs 28%），P + G组Del 19患者比例低于G组（52% vs 62%），其它标准两组保持平衡。

方案

     129名患者分配至P + G组，该组患者每21天周期的第1天接受培美曲塞（500 mg/㎡）静脉输注给药，并口服吉非替 尼（250 mg）每天一次 + 叶酸、维生素B12和地塞米松；65名患者分配至吉非替尼单药治疗组，该组患者每日一次口服吉非替尼（250 mg）。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或符合任何其他研究中止标准。
     如果发生培美曲塞药物相关毒性，可最长延迟给药42天，发生第三次需要减量的毒性反应的患者必须永久停用培美曲塞，但可以继续接受吉非替尼治疗。
     如果发生吉非替尼相关不良事件（AE），如：耐受性差的腹泻、皮肤药物不良反应或任何其他不良反应，可最长延迟给药14天。如果确诊为间质性肺病，则停用吉非替尼。P + G组停用吉非替尼的患者可继续接受培美曲塞治疗。

疗效

     截至2015年5月144例患者（75%）发生进展事件（客观疾病进展或死亡）。
     P + G组的PFS延长具有统计学意义（15.8月；95%CI，12.6-18.3月）与吉非替尼单药组（10.9月；95%CI，9.7- 13.8月；HR，0.68；95%CI，0.48-0.96；单侧P = .0014；双侧P = 0.029）。两组的KaplanMeier曲线在前7-8个月重叠，但在稍后时间点分离，有利于 P + G组。

     在亚组分析中（由于样本量较小，使用未校正的Cox回归模型），在外显子19缺失患者和外显子21 L858R点突变患者中均观察到P + G组的PFS与吉非替尼单药组相比具有统计学显著改善（Del 19亚组：17.1月 vs 11.1月，HR 0.67，单侧P = 0.039，双侧P = 0.078；L858R亚组：12.6月 vs 10.9月，HR 0.58，单侧P = 0.027，双侧P = 0.054）。


     亚组分析中，男性亚组、韩国亚组表现异于其它亚组。

安全

     P + G组中最常报告的物相关不良反应（TEAE）为腹泻、AST升高、ALT升高和痤疮性皮炎，吉非替尼单药组中为腹泻、痤疮性皮炎和皮肤干燥。

     P+G组三级以上不良反应明显多于G组（42% vs 19%），P + G组中因AE导致吉非替尼治疗中断的患者比例为33%（42/126），而G组只有15%。.P + G组中需要延迟培美曲塞给药的患者比例为43%（54/126）。

官方讨论
     我们第一项检验培美曲塞联合EGFR-TKI治 疗初治患者（仅EGFR突变阳性人群）的随机研究。尽管亚组分析的解释受到样本量较小和基线失衡的限制，但结果表明：女性、从不吸烟者和既往未接受辅助或新 辅助治疗的患者从P + G治疗中获得的获益可能多于从吉非 替尼单药治疗中获得的获益。尽管本研究采用了II期设计，但主要 终点和几个次要终点达到了统计学显著性。尽管我们的研究受限于缺乏设盲和安慰剂对照，但是仍可得出结论：在携带EGFR激活突变的晚期或复发性 NS NSCLC患者中，与吉非替尼单药治疗相比，P + G联合治 疗可改善PFS。

个人讨论

• 表1中两组都有大量因“应答不足”而停止当前治疗方案的患者，这个“应答不足”具体是什么意思？
• 亚组分析显示Del19患者PFS再次完败L858R患者，感觉ITT人群PFS的显著差异都是Del 19患者贡献的，L858R两组差异并不明显（12.6月 vs 10.9月），提示Del 19患者可能从该方案中更受益。
• OS数据不成熟。
• 缺乏耐药后的基因检测，对耐药后的治疗情况不明。
• 没看出这个研究为啥叫“JMIT”。
  

参考
Cheng Y, Murakami H, Yang PC, He J, Nakagawa K, Kang JH, Kim JH, Wang X, Enatsu S, Puri T, Orlando M, Yang JC. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9218. Epub 2016 Aug 9. PMID: 27507876.