本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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; G% R# i2 q8 p% v) s( ?) [0 ^心脏标志物的分类及临床应用咨询
" C8 @. ~2 l, r! c( ]/ e+ }% w一、概述
% G8 W% h u# T% o: d3 B) `(一)常见的心血管系统疾病. \3 [( z5 \ k0 i# `/ Y
 1.冠心病
, x2 l! J% K+ N& {& c' m( \: ] 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
' R2 t) ^5 o$ l2 e: j8 e! { 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
# b6 m) u$ Y9 B) l! D# y; d- A 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
2 Y d* L2 S) l 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。4 H \* o! v" V5 {/ ~
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。+ s: M( k0 v! Q9 `2 R: f0 a
 2.心肌疾病
6 f! S9 |7 H1 D" B( K8 m/ q* f 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊1 _* C }- C& c
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等. W3 |1 x- u0 t; ?( x ]6 t
 3.心力衰竭
0 |6 g: d g& H 急性左心衰:肺水肿
/ O @4 L- b4 u) X% o/ W0 E 慢性充血性心力衰竭
4 x) ~, X8 T, c(二)心脏标志物的种类7 x G* y# K4 ?# v2 D
 反应心肌组织损伤的标志物! R, c& z; l* F& V2 \2 Y
 了解心脏功能的标志物
4 Q$ g! x6 j7 g* t 心血管炎症疾病的标志物
4 m h1 Z! t+ ?7 F f% C& [7 S; y& `
1 ~7 d, J# _( G: R5 O二、心脏标志物及临床应用
' G( K* s; s- N, N) j+ \ (一)反应心肌组织损伤的标志物' x6 X1 j( `% M. X
1、基本概念$ o: }, \" g4 D5 j: i& ^" e% ]
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)$ N T$ l) b, A2 I
 Found only in tissue of interest
1 Q& v8 C" [* j% n2 `0 B2 m" B$ s9 } High gradient allows early detection. G- z! }# _1 g2 d' a6 O9 b8 t2 C
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease& s) h5 x8 L8 G/ i+ L2 ?; u+ p
 心肌组织损伤标志物的定义% t: o$ f+ C/ ^1 e
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
+ N8 f* q0 P6 o/ j' U; ] AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 & ]* j& w: L+ Y Z
2、心肌损伤标志物的临床应用
6 C/ T# E: k' v U7 HⅠ、传统心肌酶谱的评价1 c' i' o3 l' P5 y8 w/ J
 AST(门冬氨酸转移酶):
9 {- u. a* o+ Z7 X5 s( B 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。" Y1 D' J! M$ L8 {. i/ Z1 Z2 x3 o6 s
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。0 e( B* @1 Y- Z: Z* w
 LDH(乳酸脱氢酶):
9 x' `' F% y) Q' q 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 $ q* k. b4 |( R5 t' k* U
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:: I4 O+ u3 U0 m; G, |5 s0 ] M& x
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。1 Q- P( P. `% X8 u0 `
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。0 f6 ?2 p" U: W, W
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:0 m6 v/ ^/ l; B4 }) r2 ]7 y5 u5 b& S
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
5 A; [/ A. F5 z* ~* p( P 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
3 N# U% R4 K! m6 G
- {5 B( Q; t9 m5 [- v# Y5 H$ _Ⅰ、传统心肌酶谱的评价' D: T+ h4 _) r
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
" G0 Z8 ~0 ]3 e1 X* ^CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
) o% |. b* Y* Y0 ], X: }AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。( {+ |6 f. u: l. n
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
+ S( C# P& f! J7 i( b. u在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 * f# T3 R" L& L
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
6 ^9 {: W9 a/ K6 Q CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:- D+ Y- K8 s( D& z+ T
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
( l3 w7 V2 ]9 y% {2 F ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
$ |3 d6 H% R# p) ~ ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。8 {- u" y6 ]9 ~/ y+ T- N
Ⅱ、肌红蛋白
; q. O6 Y l2 x8 f0 h肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。+ G& d2 e+ P( l" {; c
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
* m( C {3 V: z: P+ B- T; _6 f5 yMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:3 |2 O) W; C2 D& J2 J7 H' `) H. U/ C
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。9 I# |1 N) ]! y, [* d) Q5 Q
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。( A q* ^2 M# S$ ]& F0 n
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
' U$ e1 l8 h7 H: o: ]2 {. T0 ^ CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:4 F5 b4 u6 U4 q+ Z
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
% [; l: b# o# K; u 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
- B. I( ~6 [2 ]6 V 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 & F: x3 d( P/ ^5 ]! G% ?# }' k& M. Q
 cTnI、cTnT的优点:
7 |+ I c; i* u% T 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
: c* U* a7 ^6 R/ | 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。2 q3 J2 c# z% l4 I
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
4 z" a( F' i" \. m 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
: c3 s# X4 p& B: a3 @" e cTnI、cTnT的缺点:- X+ c4 Y& n" d( H S
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
: D J0 p1 U* Y( f9 p 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
. j' y" T) N4 `# G" c" @Ⅳ、研究中的新标志物
1 L' u2 Q1 g% k% H: r. j——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
( h' V7 \; k- h( t8 a$ }FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
2 y. n& @% |9 F7 i- O- T+ ]FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。/ J8 J, a# z* V! b& e1 i% L
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
3 A! y/ N7 \! ?——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) ( u9 O. P$ ^' R
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。( ^$ X! L2 t7 a, g9 D1 ` X- m
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
Z( {8 {5 M- Q- X临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。% {: P/ s1 j1 L; S
Ⅳ、研究中的其它新标志物: L H F1 a$ H
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。: ~8 ]) w, z( Q% B
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。/ K) y h2 X0 |5 n2 h; D ?6 l
2、心肌损伤标志物的临床应用
( R/ |6 j3 J6 P: U& Y( t Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则4 ^8 i' D5 \# Z3 |; d
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
. y# r D8 r% | ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
; I* I( }; o$ `1 P7 N" P Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死; _9 @; T( }" F a
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。) L0 t( C- A" a
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
0 u# R* ~: ]; B8 t5 D ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。! q/ A" j' }3 j$ A
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。5 ?" ]0 l( K8 ~5 O3 o0 w0 Z
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。) L& m; m" k z: J3 C
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。$ o/ v. c. P' k* i
(二)了解心脏功能的标志物2 r; x# J2 Y- g) [6 d
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能' Y' e7 M: y9 S2 H6 z$ z* r
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。( j9 Y4 |8 W8 o! M& @) V0 P
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
. E. F- I# F: A 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
9 N) j: x2 g# p- f' r7 J3 N4 h BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
9 g7 k2 {" n! ?5 M( g% ]! | BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。. ? g! X7 x) c& y' L" y- w
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。) G: {$ k5 r+ M" W/ k5 c7 A
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
6 r a8 x. c+ ?5 ` 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 1 s1 l2 b1 ]6 \' ^/ O2 X+ l4 G
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
; o% }6 G6 q8 P3 A8 F o; v (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
' F4 e9 v* U5 n/ [) B (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。* `* t1 ~, W5 H x
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
! N8 h( J, `! T0 S 临床应用注意:) _% x- I5 L/ Z, A
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。* ?8 f" x4 G1 V. y5 p# V$ \
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
5 K! g- r) |! }' i0 ?+ X: r) S(三)心血管炎症疾病的标志物, |$ G9 _5 G- q; Z1 ], _
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。5 e! \! ~- i& H) p; V: O9 m
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。$ L# Y' g$ ]8 c/ q
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
4 H) O3 L# ~+ D5 F! \ 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;3 j5 E9 \/ y1 c
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;$ h3 j$ [* O2 E. F- q8 d* Y: j
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
s0 ?7 I+ l9 ]$ b" e( ^1 H 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。( K' P4 |2 N3 l8 k' Y+ J- y7 B
超敏CRP(hs-CRP):( H- z* m# W3 o3 H+ B2 G
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
6 I) G' ]4 K* Z/ m# T 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。2 _3 x, s* ~! W9 S: K4 _& [; ^
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。8 c) f% ^0 u0 \6 u9 Z6 ~
 超敏CRP(hs-CRP):
- V0 F, |; O ^! u5 ]1 X 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
- `5 j4 W7 b+ L三、临床应用咨询
# ^# H8 S* u" e8 f 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?) v' o% g! ?+ V% P5 s
 技术的原因!/ ~; @+ ]8 u5 i: F
 临床意义的原因!
* G8 P: a% N. H! k5 ?1 n4 r6 Y2 ~ 2、CKMB>CK?" F, p, q; m% H$ W
 技术的原因!
* \: i; q1 |8 Y M0 [7 L( z 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
2 o+ {8 a5 _* E 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
0 X0 I* w9 ~% u) h/ h CKMB=CK-B×20 E; g5 o6 B; E( `. G `9 z% j. v8 M1 Z
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
' @9 f' s/ } ^7 I$ { 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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