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新型肺癌免疫疫苗问世,疗效堪比PD-1抑制剂

2021-5-24 17:38| 发布者: 小曲| 查看: 312| 评论: 0

摘要: 最近这几年的癌症治疗里,免疫检查点抑制剂实在是太火了,尤其是各种国内外的PD-1/L1抑制剂,几乎每隔几天就有个新成果出来,以至于大家现在一听到“免疫治疗”,就直接以为是在说PD-1/L1抑制剂们。 但其 ... ...
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文.月凡

最近这几年的癌症治疗里,免疫检查点抑制剂实在是太火了,尤其是各种国内外的PD-1/L1抑制剂,几乎每隔几天就有个新成果出来,以至于大家现在一听到“免疫治疗”,就直接以为是在说PD-1/L1抑制剂们。

但其实从广义上讲,免疫治疗涵盖的疗法有好几种,比如前几年很火的CAR-T细胞疗法就是免疫治疗大家庭的一员。还有一些免疫治疗关注度并不太高,但也一直在默默地不断进步,很有可能将来就一飞冲天。

在最近的欧洲肺癌大会上,一种名为DCVAC/Luca的树突状细胞疫苗,联合化疗在早期临床试验中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的表现,就让人眼前一亮:原来靠疫苗也可以实现免疫治疗。那这个疫苗是何方神圣,又为什么能见效呢?

01
疫苗免疫治疗,也是免疫治疗

判断一种疗法是不是免疫治疗,就看一个标准:这种疗法能不能调动人体的免疫系统,激活抗肿瘤免疫应答,从而成功杀伤癌细胞,控制和清除肿瘤。免疫检查点抑制剂虽然炙手可热,但调动人体免疫系统的途径有很多,抑制PD-1/L1或者CTLA-4通路,只是其中的一部分。

所以按照这个标准,在抗击癌症前线战斗了很多年的各种单克隆抗体药物,例如著名的利妥昔单抗(美罗华)、曲妥珠单抗(赫赛汀)等等,其实也符合免疫治疗的定义,因为这些单抗药物杀伤癌细胞,也得背靠着免疫系统这座大山才行。

再有就是以CAR-T为代表的过继性细胞疗法了,治疗时先把患者体内的免疫细胞,例如T细胞、NK细胞分离出来,在体外做完改造和培养之后,再回输到患者体内杀伤肿瘤。一些小分子抑制剂或调节剂药物,能调节免疫系统的状态,也能被算进免疫治疗上去。

说完这些配角,就轮到要介绍的主角——癌症疫苗了。一场新冠肺炎疫情下来,大家应该都学到了不少与疫苗有关的知识,知道疫苗是把细菌、病毒等病原微生物的抗原送进人体,训练一下免疫系统来产生免疫应答,这样等下次病原体再入侵时,人体内就有一套完整的作战机制来对付它了。

癌症疫苗虽然是治疗性疫苗,和预防传染病的预防性疫苗不完全相同,但大道理还是相通的,打进人体的癌症疫苗,会包含癌细胞的抗原特征,这样就能有效地激活免疫应答——面对癌细胞的免疫逃逸机制,免疫系统不是很容易被欺骗吗?现在打完疫苗,免疫细胞就知道谁是敌人了,免疫应答就能更强力、更准确地去杀伤癌细胞,缩小肿瘤。

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图1 癌症疫苗的通用原理

大道理虽然相同,但癌症疫苗也有很多不同的研发思路,这次取得成功的DCVAC/Luca就属于树突状细胞疫苗,这类疫苗也是很有特色的。

02
前赴后继,树突状细胞疫苗的征程

在正常的人体免疫系统当中,树突状细胞是功能最强的抗原呈递细胞(APCs),也就是负责把细菌、病毒等病原微生物,或者是癌细胞这种体内异物的抗原特征,传递给T细胞、NK细胞等免疫细胞,召唤它们来消灭敌人,就好像是看到异常情况报了警的热心市民。

打报警电话得说犯罪分子的长相衣着,树突状细胞也得准确呈递癌细胞的特征,才能帮助免疫细胞识别谁是敌人,这种特征一般被叫做肿瘤相关抗原(TAAs),TAAs可以是癌细胞表面异常表达的蛋白、多肽,DNA/RNA、或者癌细胞死亡后的溶解产物,总之是能反映癌细胞特征,训练免疫系统的物质[1]。

可想而知,癌细胞如果能够躲过免疫系统的杀伤,从小小一个细胞长成肿瘤,这过程中人体原有的树突状细胞肯定失职了,因为种种原因没能“报警”,帮免疫系统识别癌细胞。而树突状细胞疫苗,就是直接把搭载着TAAs的树突状细胞注射进人体,从而重新激活免疫系统。

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图2 树突状细胞疫苗的作用原理

这样激活的抗肿瘤免疫应答,和免疫检查点抑制剂激活的免疫应答并不一样,因为PD-1/PD-L1、CTLA-4这些免疫检查点一旦被抑制,释放出来的免疫应答不止会针对癌细胞,还可能会对人体的一些正常组织产生影响,这也就是为什么PD-1/L1抑制剂治疗的副作用中,会有比较特殊的“免疫相关不良事件”(irAEs)。

而树突状细胞疫苗搭载的TAAs是特定的,所以是有针对性地激活免疫细胞,产生的免疫应答也是有限度的,理论上既精准又高效,而且不会敌我不分。但从21世纪初开始,形形色色的树突状细胞疫苗在NSCLC中进行过尝试,这些疫苗搭载的TAAs不同、制备方法也有差异,但效果都不怎么理想,场面一度十分尴尬。

DCVAC/Luca的成功,也是从前辈们的失败中吸取了经验教训,在疫苗制备和治疗方案上都有所改进,才敢于挑战NSCLC这个大魔王的。

03
联合化疗效果好,一半患者生存超过2年

DCVAC/Luca最早是由捷克科学家研发的,它的制备过程是先在密闭的容器里以液体作为介质,产生超高压杀死癌细胞,然后把这些死掉的癌细胞,和从健康人体内提取的树突状细胞混匀放置,再经过一定的加工流程,就得到了治疗用的疫苗[2]。

而为了激活更强的免疫应答,DCVAC/Luca在治疗的时候还要拉上化疗一起用,虽然过去认为化疗有血液学毒性,会杀伤体内的免疫细胞,并不利于免疫治疗,但后来的研究发现化疗杀死的癌细胞,产生的残骸、蛋白、多肽这些抗原也有利于激活免疫系统,而且一些不利于免疫细胞发挥功能的免疫抑制细胞,也可能会被化疗干掉。

之前树突状细胞疫苗的失败,很多就是败在了单兵作战上,所以在这次欧洲肺癌大会(ELCC)上,上海交通大学附属胸科医院团队韩宝惠教授团队报告的这项临床II期研究,就是对此前未接受过系统性治疗的初治患者,使用DCVAC/Luca+标准含铂双药化疗的方案。

这项研究总共入组了61名EGFR/ALK驱动基因阴性,组织学类型不是鳞癌的患者,先进行2个周期的诱导化疗,如果患者病情没有进展,才开始注射用患者自己的树突状细胞制备的DCVAC/Luca疫苗,再联合化疗治疗2-4个周期,之后的维持治疗阶段就只用化疗了。

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图3 研究设计

研究以患者接受治疗后的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)等指标作为疗效终点,最终纳入疗效分析的患者(诱导化疗期间病情没有进展,能够注射疫苗),开始治疗2年后的总生存率为52.57%,中位OS尚未达到,中位PFS为8.0个月,ORR为31.82%。

这是一项临床II期研究,所以没有设置对照组,不过如果把这一系列的疗效指标,跟传统化疗时代的历史数据对比,那DCVAC/Luca疫苗联合化疗明显表现更好。即使是跟PD-1抑制剂联合化疗的一线治疗临床III期研究(以KEYNOTE-189为例)数据对比[3],那DCVAC/Luca疫苗+化疗方案的疗效也不落下风,当然这种跨试验对比说服力是有限的。

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图4 DCVAC/Luca+化疗疗效数据

研究还分析了联合治疗的安全性,最常见的治疗相关不良反应包括便秘、食欲减退、乏力、肝酶两项(ALT/AST)升高、血红蛋白下降、腹部不适、贫血等,但大部分比较轻微,都是可以逆转的,而且主要与化疗有关,研究者没有发现和DCVAC/LuCa相关的不良反应[4]。

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图5 研究安全性数据

从这些数据来看,DCVAC/Luca疫苗联合化疗,确实是治疗NSCLC患者的一条新路子,这也是该疫苗在肺癌治疗中第三项取得成功的研究,将来如果能通过临床III期研究的考验,那肺癌免疫治疗的阵营,又要多出一员猛将兄了。

注:本文仅解读最新临床研究数据,并非对治疗方案进行的权威推荐,请遵医嘱用药!

参考文献

[1].Stevens D, Ingels J, Van Lint S, et al. Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Lung Cancer[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 11: 3881.

[2].Hradilova N, Sadilkova L, Palata O, et al. Generation of dendritic cell-based vaccine using high hydrostatic pressure for non-small cell lung cancer immunotherapy[J]. PLoS One, 2017, 12(2): e0171539.

[3].Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(14): 1505-1517.

[4].Ling X, Xu J, Zhong R, et al. 101MO Efficacy and safety of DCVAC/LuCa with chemotherapy for patients with stage IV NSCLC: A prospective, open-label, single-arm, phase II study [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(S4): S752-S753.



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