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绝处逢生!临床试验排除在外的ALK阳性患者有救了

2021-5-19 18:06| 发布者: 小曲| 查看: 125| 评论: 1

摘要: 肿瘤体力状况评分(PS)在临床上是一个很重要的概念。非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方案,包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等,医生会结合患者的PS情况进行决策。PS根据病人的日常活动能力,评分从0~5,分 ... ... ...
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作者:韩丹

肿瘤体力状况评分(PS)在临床上是一个很重要的概念。非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方案,包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等,医生会结合患者的PS情况进行决策。PS根据病人的日常活动能力,评分从0~5,分为6级。如果患者PS 3~4,指南通常推荐采取最佳支持治疗(包括疼痛管理、营养支持和精神心理干预)。

另外,在临床试验中,PS也是作为病例纳入、排除和分层的重要因素之一。为了安全起见,临床研究一般仅纳入PS 0~1的病例,这就使得体力活动明显受限的PS≥2分以上人群的研究数据非常有限。这些人群我们称之为体力状况不佳群体。同时,严重症状的中枢神经系统转移(CNS)患者也被排除在临床试验以外。

因此,对于伴有严重症状的CNS转移和体力状况不佳的患者,药物的疗效和安全性常常缺乏相关研究。

洛拉替尼是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对血脑屏障有良好的穿透性。近期,《Clinical Case Reports》报道了2例伴有严重症状的CNS转移和体力状况不佳的ALK阳性非小细胞癌患者,经洛拉替尼治疗后改善了神经认知功能障碍和体力状况。

一、引言

ALK基因重排在NSCLC中大约占3%~5%。随着ALK-TKIs的临床应用,晚期ALK重排NSCLC患者的生存得到了明显的提高。

然而,在ALK阳性NSCLC患者中,中枢神经系统转移包括脑转移和脑膜转移(LC)的发生率很高,并与高死亡率相关,常常伴随着患者体力状况不佳,进而影响治疗。特别是对于脑膜转移患者,目前医学上还没有明确有效的治疗方法。

洛拉替尼是第三代ALK-TKI,为穿透血脑屏障(BBB)而设计,在晚期ALK阳性NSCLC(包括先前ALK-TKIs失败的患者)中的临床疗效和颅内活性已被证明。但是,在伴有严重症状的CNS转移(包括LC)和体力状况不佳的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性,目前还缺乏相关研究。

在下面的2个ALK阳性肺癌案例中,患者发生CNS转移伴严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳,对洛拉替尼治疗反应非常迅速,没有出现严重的不良反应。

二、病例报告

病例1

患者为76岁女性,无吸烟史。诊断为Ⅳ期ALK阳性肺腺癌,伴有胸膜转移和肝转移。

治疗情况如下:

  • 一线阿来替尼治疗2年,胸膜病变进展;
  • 二线克唑替尼1个月,因恶心停药;
  • 三线塞瑞替尼治疗4个月后,原发病灶进展;
  • 四线nivolumab5个周期后,胸膜病变再次进展;
  • 五线卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗4个周期,培美曲塞和贝伐珠单抗维持1年后出现脑膜转移;
  • 六线洛拉替尼治疗1年余,截止报道时洛拉替尼仍继续。

下面,我们重点看看患者洛拉替尼治疗前后的情况。

化疗后虽然肺部病变得到控制,但患者出现厌食。脑部磁共振成像(MRI)显示多发脑转移和蛛网膜下腔异常强化,诊断为脑膜转移(图1A)。

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图1 脑部多发结节及蛛网膜下腔软脑膜异常强化(箭头处)(A);洛拉替尼治疗一个月后,多发结节明显好转,软脑膜异常强化消失(B)

入院后,患者出现失用症、构音障碍和意识障碍(格拉斯哥昏迷量表评分为11分[E3V3M5]),给予洛拉替尼治疗。

名词解释

失用症是指在意识清楚、语言理解功能及运动功能正常情况下,患者不能正确地运用后天习得的运动技能进行有目的的运动。

构音障碍是指由于构音器官先天性和后天性的结构异常,神经肌肉的功能障碍所致的构音器官的肌肉麻痹、收缩力减弱或运动不协调而出现的发声、发音、共鸣、韵律等异常所致的言语障碍。主要表现为发声困难、发音不准、吐字不清、语调、语速、节奏等异常。

然而,患者在3天后出现吸入性肺炎并伴有严重呼吸衰竭。停用洛拉替尼,给予舒巴坦钠/氨苄西林治疗9天呼吸状况好转。但是,患者变得更加昏昏欲睡,体力状况恶化。

恢复洛拉替尼治疗,将洛拉替尼溶于生理盐水中,每次服用1毫升以防止误吸。一周后患者神经系统症状基本消失,脑部磁共振显示多发脑转移有明显缩小,蛛网膜下腔异常强化消失(图1B)。一年后核磁共振扫描未显示脑和脑膜转移进一步好转,但是肺部疾病略有进展。患者没有任何症状,截止报道时洛拉替尼治疗仍在继续。

病例2

患者女性,56岁,无吸烟史。因“背痛”,胸部CT检查显示左上肺有一个32毫米孤立肿瘤病灶,脊柱 MRI显示多发脊柱转移,支气管活检病理检查提示腺癌,免疫组化和荧光原位杂交检查均显示ALK基因重排,未发现表皮生长因子受体(EGFR)突变。

患者一线口服阿来替尼400毫克/天,对胸椎(T7-T11)进行放疗以减轻疼痛。疗效评估为部分响应,背痛得到了缓解。

大约一年后,患者再次出现背痛和厌食。脊柱MRI未见异常。但是,患者症状仍然持续,并出现失语和意识障碍。因怀疑中风而被另一家医院收治。脑脊液细胞学检查发现腺癌细胞,磁共振增强显示部分区域脑膜异常强化,未发现脑转移(图2),诊断为脑膜转移。

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图2 脑磁共振成像显示部分区域脑膜异常强化(箭头处),无脑转移

患者转院时处于昏迷状态。洛拉替尼无法口服,但家人选择洛拉替尼治疗。

开始洛拉替尼治疗100毫克/天,通过鼻胃管注入。洛拉替尼治疗4天后,患者因胃息肉出现消化道出血。虽然暂停了治疗,但患者的意识很快恢复,并可以进行简单的交谈。

停止靶向治疗5天后,恢复洛拉替尼。恢复治疗一个月后,患者意识完全恢复。虽然下肢瘫痪后遗症依然存在,但上肢瘫痪明显好转,继续洛拉替尼治疗。

然而,6个月后脑膜转移复发,患者和家人选择了姑息治疗。在洛拉替尼治疗8个月后患者死亡。

三、讨论

以上2个病例经洛拉替尼治疗均缓解了严重的神经系统症状,改善了体力状况,没有发生严重的不良事件。表明,即使ALK阳性NSCLC患者发生中枢神经系统转移,出现了严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳,也应考虑采用洛拉替尼治疗。此外,洛拉替尼可用于目前缺乏明确有效治疗方案的脑膜转移患者。

CNS转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症,严重影响患者的预后和生活质量。因此,CNS转移的管理成为ALK阳性患者ALK-TKIs管理的一个重要问题。

第一代克唑替尼对CNS的渗透性较差,导致CNS复发率很高。第二代ALK抑制剂更加有效和具有BBB渗透性,但是在治疗过程中,临床上常常面临CNS转移的问题,就和上述病例一样。第三代洛拉替尼,具有很强的BBB穿透性,专门针对耐药突变而设计,这些突变可以引起对其他ALK抑制剂的耐药性。Ⅱ期临床试验也证实,即使在病情进展后,洛拉替尼对颅内转移的疗效和安全性也优于早期的ALK抑制剂。然而,这些临床试验仅仅包括无症状的CNS转移患者,对于有症状的CNS转移患者缺乏相关研究。

在患者出现严重意识障碍和体力状况不佳的情况下,选择对CNS转移积极的治疗方法往往更具有挑战性。就像上述案例中的情况,确认病人对治疗的意愿较为困难,因为他们的意识受到了干扰。此外,体力状况的进一步恶化和严重不良事件的发生也增加了挑战性。

LC与预后不良有关,NSCLC患者的中位生存期仅为3~6个月,因此,大多数NSCLC临床试验将LC排除在外,对于洛拉替尼在LC患者中疗效的报道也很少。Viola等人报道,洛拉替尼在9例ALK阳性和2例c-ros原癌基因1(ROS-1)阳性LC患者中,总体颅内反应率、颅内疾病控制率和中位无进展生存期分别为45%、91%和9.3个月。

在我们的第2例患者中,LC在洛拉替尼治疗6个月后复发。然而,患者最初处于昏迷状态,经洛拉替尼治疗后神经系统状况得到了明显改善,因此,洛拉替尼治疗具有积极的临床意义。

四、结语

洛拉替尼治疗对伴有严重症状的CNS转移(包括脑膜转移)和体力状况不佳的ALK阳性患者是有效的。ALK阳性NSCLC患者平均年龄比较低,因CNS转移(包括脑膜转移),导致严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳,也应积极考虑洛拉替尼治疗。

参考文献:

DOI:10.1002/ccr3.3927
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最新评论

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引用 前方希望 2021-5-19 22:55
很好的精神鼓励,给病人和家属带去新的希望
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